Микробиота кишечника человека формируется на протяжении всей жизни хозяина и меняется с течением времени.
Стабильность микробной экосистемы кишечника связана с высокой степенью микробного богатства и последовательной разнообразной функциональностью. Это, в свою очередь, обеспечивает высокую степень метаболической пластичности, позволяя микроорганизмам производить широкий спектр ферментированных метаболитов с различными полезными эффектами для хозяина. Хотя состав микробиома здорового кишечника взрослого человека стабилен и устойчив, он может подвергаться периодическим или постоянным возмущениям под воздействием внешних факторов, которые приводят к переходу профиля микробной колонизации в транзиторное состояние, которое может либо вернуться к исходному профилю, либо перейти в новое стабильное сообщество. При этом могут происходить изменения в функциональной избыточности и переход к альтернативным, возможно, дисбиотическим сообществам, которые затем могут привести к изменениям в физиологии хозяина.
Для понимания этого перехода и его последствий для хозяина требуется длительный отбор проб микробиоты кишечника больших популяций вместе с наблюдениями за изменениями в физиологии хозяина. Ранее в нескольких исследованиях изучались таксоны микроорганизмов кишечника и их композиционные адаптации в раннем и детском возрасте. Хотя лонгитюдные исследования микробиома кишечника выявили изменения таксонов метагенома с течением времени и связанные с ними функциональные сдвиги, экологическая дестабилизация основной микробиоты кишечника, в частности основных видов и их функций, изучена гораздо меньше. Это может дать новую перспективу понимания ключевой структуры сообществ микробиома кишечника человека, которая не может быть охвачена основной микробиотой, определяемой частотой выборки при кросс-секционных исследованиях.
В данном исследовании мы смоделировали микробную персистенцию в микробиоте кишечника человека, используя данные лонгитюдной когорты здорового населения Швеции за годичный период, выявив две различные микробные популяции - устойчивые колонизирующие виды (PCS) и транзиторные колонизирующие виды (TCS). Интересно, что PCS способствовали обогащению микробных сообществ, в то время как TCS дестабилизировали их. Такая дестабилизация, известная как принцип Анны Карениной (все хорошо приспособленные системы похожи, все неприспособленные системы не справляются с адаптацией каждая по-своему - прим.ред.), вероятно, приводит к дисбиотическому микробиому. Мы дополнительно подтвердили эту классификацию видов, расширив полученные лонгитюдные данные за счет включения двух дополнительных временных точек в течение шести месяцев и сравнив этот набор данных с двумя независимыми опубликованными лонгитюдными массивами данных о микробиоме кишечника из разных географических регионов. Этот анализ показал, что TCS редко хорошо растут в организме хозяина, но их количество увеличивается в популяциях больных и/или там, где развивается дисбиотический микробиом.
Таким образом, углубленное функциональное исследование PCS и TCS позволит раскрыть новые физиологические роли микробиоты кишечника человека в здоровье и болезни, выявить потенциальные патологические механизмы для будущих терапевтических вмешательств. Значение этих результатов для человеческого организма можно увидеть, если посмотреть на баланс видов PCS и TCS в организме больного человека. Увеличение количества видов TCS и связанных с ними метаболитов отражает более нестабильный микробиом, который потенциально переходит от здорового к больному патобиому. Является ли увеличение количества микробов TCS транзиторным состоянием или они представляют собой постоянное патологическое сообщество - вот ключевой вопрос.
В данном исследовании мы рассмотрели два механизма обогащения видов TCS при заболеваниях. Во-первых, виды TCS обогащены механизмами которые облегчают импорт генетических элементов, таких как гены AMR, и, возможно, обеспечивает селективное преимущество в кишечнике за счет приобретения генов путем их горизонтального переноса. Обогащение механизмов эффлюкса лекарственных препаратов у видов TCS может также способствовать резистентности к антибиотикам и другим лекарственным препаратам, используемым для лечения заболеваний, а также к иным токсичным метаболитам. Дальнейшее дублирование генов через эти механизмы может привести к сверхэкспрессии других генов, что приведет к увеличению количества жестко регулируемых факторов или генов вирулентности. Во-вторых, виды TCS могут отнимать питательные вещества у хозяина, например, используя простые моносахариды для увеличения их количества, и тем самым истощать запасы этих метаболитов для хозяина и других микробов PCS.
Учитывая отсутствие долговременных данных у больных людей, на основании этого исследования невозможно сказать, является ли увеличение числа видов TCS переходным событием при переходе к новому, дисбиотическому, но стабильному сообществу, или же оно само представляет собой новое, нестабильное сообщество. Учитывая ассоциацию метаболитов, связанных с заболеваниями, с микробами TCS, можно предположить, что, скорее всего, имеет место сочетание этих двух факторов; увеличение численности микробов TCS, вероятно, представляет собой постоянный переход от эубиотического, сбалансированного и здорового микробиома к прогрессивно ухудшающемуся, связанному с заболеваниями патобиому.
Таким образом, вместо того чтобы искать конкретные микробы, данное исследование показывает, что, определяя изменения в относительной пропорции PCS/TCS микробов, потенциально можно не только предсказать заболевание, но и отслеживать хронические состояния, оценивая эффективность лечения и прогнозируя скорость прогрессирования или любое потенциальное ухудшение.
