Мышиные Т-клетки, пережившие не менее четырех жизней хозяина, дают представление об иммунологическом старении.
У каждого вида - от плодовых мушек, которые живут всего две недели, до гигантских черепах в тропиках, способных прожить почти 200 лет, - есть определенная продолжительность жизни. Но хотя продолжительность жизни организма может быть ограничена его биологией, не все его клетки играют по одним и тем же правилам. В 2023 году иммунолог Дэвид Масопуст из Университета Миннесоты и его коллеги опубликовали данные о том, что одна и та же популяция Т-клеток может передаваться от мыши к мыши, в результате чего клетки выживают в течение 10 лет, что составляет примерно четыре срока жизни мышей. Эти сравнительно древние иммунные клетки не только выжили, но и остались функциональными: они пролиферировали в ответ на соответствующий антиген, не проявляя ни старения, ни неконтролируемого роста.
В недавней работе, опубликованной в журнале Nature Aging, Масопуст и коллеги изучили эпигенетические часы в этих мышиных клетках, которые, казалось, не поддаются старению. В отличие от большинства клеток, часы которых тикают параллельно с течением времени, часы Т-клеток, похоже, регистрируют события пролиферации, и они продолжают идти после естественной продолжительности жизни организма. Это исследование может дать важные сведения о таких иммунологических явлениях, как возрастное иммунное старение и истощение Т-клеток, которые могут развиваться в контексте рака или хронических инфекций. «Это совершенно замечательная мышиная модель и отличный метод для изучения взаимосвязи между репликативной историей, эпигенетическим возрастом и хронологическим возрастом», - отметил Эндрю Йейтс, иммунолог из Колумбийского университета, который не принимал участия в исследовании.
По сравнению с большинством других клеток человеческого (и мышиного) организма, Т-клетки имеют совершенно иной характер пролиферации. Прежде чем организм сталкивается с определенным антигеном - например, с белком определенного штамма вируса гриппа или с молекулами углеводов бактерий, - он располагает лишь несколькими Т-клетками с клеточным механизмом, необходимым для ответа на эту угрозу. «Изначально эти клетки очень редки и недостаточно многочисленны, чтобы быть действительно функционально значимыми», - поясняет Масопуст. «Но когда вы заражаетесь инфекцией, эти клетки становятся самыми быстро делящимися клетками в вашем организме, делясь каждые шесть часов... [так что они] могут стать численно наиболее значимыми вплоть до момента наступления смерти». После того как инфекция проходит, популяция Т-клеток сокращается, но остается намного больше, чем до заражения; клетки готовы к новому всплеску пролиферации, если им снова встретится тот же антиген.
Масопуст хотел выяснить пределы этой пролиферативной способности. «Существует идея, что каждая клетка в вашем теле может удвоить свою популяцию только до того, как она станет окончательно неделящейся - состояние, которое большинство людей называют старением». Существует множество доказательств того, что Т-клетки могут стареть при взрослении, хронических инфекциях и раке. Однако механизмы, которые приводят к старению этих клеток, окончательно не установлены. «Мы чувствовали, что это зависит от контекста, а не только от пролиферации или истории стимуляции», - говорит Масопуст. «И мы были готовы доказать это".
Чтобы проверить эту гипотезу, Масопусту и его коллегам понадобилась система, позволяющая разделить внутренние и внешние факторы. В первой группе мышей исследователи создали целую армию Т-клеток памяти, специфичных для определенного антигена, используя тщательно выверенный по времени протокол вакцинации и повторных прививок. Затем они пересадили часть этих Т-клеток памяти новым мышам, ввели вакцины, чтобы вызвать пролиферацию, и начали весь процесс заново. «Мы просто продолжали, продолжали и продолжали, пока это не дошло до абсурда», - вспоминает Масопуст. В конце концов, они пересаживали Т-клетки новым мышам до 17 раз в течение последующего десятилетия. Как показала группа Масопуста в своей работе, опубликованной в 2023 году, эти древние клетки оставались функциональными, выполняя свои обязанности по мере необходимости, не впадая ни в старение, ни в неконтролируемый рост.
В нынешнем исследовании ученые изучили внутреннюю работу этих клеток. Они обнаружили, что эпигенетические часы клеток продолжают тикать гораздо дольше обычного срока жизни мыши. По мере старения Т-клеток в течение нескольких пассажей геномное метилирование постепенно снижалось, и исследователи наблюдали изменения в эпигенетических профилях нескольких генетических локусов, включая гены, регулирующие подавление опухолей и онкогенез. Эти данные указывают на потенциальную связь между часами и механизмами, которые помогают стареющим Т-клеткам избежать репликативного старения, но насколько эти эпигенетические изменения просто фиксируют историю клеток или активно способствуют долголетию, изменяя экспрессию генов, пока неясно. Исследователей также интересовало, что именно фиксируют часы Т-клеток.
Традиционные эпигенетические часы отслеживают хронологическое время, но часы Т-клеток, по-видимому, функционируют иначе, что позволяет предположить, что эти часы отслеживают историю пролиферации клетки, а не ее возраст.
Но идут ли эти часы по аналогичным правилам в человеческих Т-клетках? У здоровых людей наивные Т-клетки, не подвергшиеся антиген-индуцированной пролиферации, выглядят молодыми независимо от реального возраста донора. Однако у педиатрических пациентов с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом, при котором клетки подвергаются быстрой, неконтролируемой пролиферации, Т-клетки, согласно этим эпигенетическим часам, имели возраст от 100 до 200 лет, хотя ни один из пациентов не был старше 15 лет.
Йейтс, однако, упомянул о важной оговорке, которую исследователи также признали в своей работе. « Процесс итеративной трансплантации может - по крайней мере частично - отбирать устоявшиеся эпигенетические состояния, которые обеспечивают пригодность, а не изменения в метилировании, приобретаемые постепенно и в пределах клеточных линий с течением времени. Эти альтернативы трудно разгадать», - отмечает Йейтс. Другими словами, может быть трудно определить, в какой степени эти эпигенетические изменения являются маркерами клеточной истории или же клетки, которые приобрели определенные эпигенетические изменения, были единственными клетками, способными выживать и размножаться».
Независимо от этого, Масопуст считает, что у этого исследования есть много потенциальных будущих направлений. Понимание процесса старения Т-клеток и «правил», которые определяют, остается ли стареющая Т-клетка функциональной или переходит в старение, может стать основой для новых стратегий борьбы с возрастным иммунологическим спадом. Аналогичным образом, - говорит Масопуст, - мы могли бы узнать о регуляции истощения [Т-клеток] другим способом; возможно, мы могли бы применить это в адаптивной клеточной терапии, которая является более новым, специфическим способом лечения рака с очень замечательными клиническими результатами».
Он добавил: «Но одна из проблем, связанных с этими клетками, заключается в создании достаточного количества клеток, которые потом будут долговечными и не истощатся». Изучая длительно живущие Т-клетки, которые легко размножаются и оказываются устойчивыми к истощению, Масопуст надеется определить стратегии, которые позволят использовать те же свойства в борющихся с раком химерных антигенных рецепторах (CAR) Т-клеток для пациентов.
