Медицинские расходы на урологические заболевания составляют только в США более 11 миллиардов долларов в год и основной причиной являются инфекции мочевыводящих путей (ИМП) и камни в почках.
Ежегодное глобальное бремя урологических заболеваний составляет 830 000 смертей и 18 467 000 лет жизни с поправкой на инвалидность, занимая 12-е место среди причин смерти и 17-е место среди причин инвалидности. Таким образом, необходимо продолжать уделять внимание пониманию основных механизмов урологических заболеваний.
Важно отметить, что у здоровых людей описана постоянная и уникальная микробиота мочи, или уробиом, что опровергает давно бытовавшие представления о стерильности мочевыводящих путей. Дисбиоз уробиома, отчасти вызванный употреблением антибиотиков, ассоциируется с многочисленными урологическими заболеваниями. Таксоны Lactobacillus spp. часто связывают со здоровьем мочевыводящих путей. Так например, L. crispatus, негативно ассоциируется с мочекаменной болезнью и успешно использовался в клинических испытаниях для подавления рецидивирующих ИМП путем вагинального введения. Напротив, Enterobacteriaceae - большое семейство грамотрицательных бактерий, включающее такие уропатогенные бактерии, как E. coli, Proteus и Klebsiella, - часто ассоциируются с ИМП, образованием камней в почках и инфекцией почек (пиелонефритом). Штаммы E. coli постоянно выделяются из камней CaOx, что свидетельствует о неслучайном попадании этих микроорганизмов в камни, которые считаются «метаболическими». Кроме того, некоторые штаммы, выделенные из камней CaOx, продемонстрировали повышенный потенциал кристаллизации.
Хотя наличие бактерий верхних мочевых путей предполагается на основании анализа почечных камней, образцов мочи, выделенных при мочеиспускании, и мочи из почечных лоханок, прямые доказательства наличия резидентной микробиоты в почках отсутствуют. Бактерии, выделенные из камней, отличаются от таксонов, идентифицированных в нижних мочевых путях. Однако бактерии в почечной моче существенно не отличаются от бактерий в моче из среднего отдела мочевого тракта. Недавний анализ данных РНК-секвенирования микропрепаратов канальцев и гломерул показывает уникальные сигнатуры микробной РНК в каждом отделе, со значительными различиями в составе в зависимости от функции почек и заболевания. В совокупности эти данные дают убедительные доказательства существования почечной микробиоты на которую могут влиять антибиотики и которая влияет на здоровье почек, что требует дальнейшего изучения.
В данном исследовании мы стремились определить влияние антибиотиков на почечную микробиоту в мышиной модели и понять механизмы литогенеза для уропротекторного L. crispatus и камнеассоциированного штамма E. coli (ATCC 43886), который является наиболее распространенным видом, присутствующим в различных типах камней. Наконец, мы попытались подтвердить наличие микробиоты почек у человека, используя молекулярные методы и методы визуализации.
По результатам исследования мы приводим прямые доказательства присутствия бактерий в почках. Введение в мышиные почки цефазолина, широко используемого антибиотика для периоперационных вмешательств, приводило к потере уропротективных Lactobacillus spp. и размножению Enterobacteriaceae (включающих многие известные уропатогены). Этот эффект зависел от продолжительности воздействия, а после лечения восстанавливался. Уропротекторный L. crispatus и штамм E. coli, ассоциированной с камнями, дифференцированно влияли на кристаллизацию оксалата кальция (CaOx) путем включения ингибиторов или промоторов CaOx, соответственно.
У человека микробные сигнатуры были идентифицированы в почках, с уникальными нишами между гломерулами и канальцами, что было установлено с помощью РНК-секвенирования и прямой визуализации. Модель литогенеза in vitro показала, что ассоциированная с камнями и резистентная к антибиотикам E. coli была связана с усилением литогенеза, а восприимчивая к антибиотикам L. crispatus - с ингибированием кристаллизации.
В совокупности наши эксперименты на животных позволяют предположить, что обычные антибиотики могут сдвинуть микробиом почек в сторону более патогенных/литогенных бактерий. Таким образом, для предотвращения литогенеза необходимо рациональное использование антибиотиков в сочетании с разработкой альтернативных или более целенаправленных методов терапии, таких как ингибиторы кворум-сенсинга, направленные на формирование биопленок, или пробиотики Lactobacillus, способные восстановить уропротективные бактерии в мочевыводящих путях.
