Вакцинация реплицирующейся РНК вызывает неожиданный иммунный ответ, который эффективно защищает мышей от летальной инфекции, вызванной вирусом Крымской-Конго геморрагической лихорадки (аннотация)Вакцинация реплицирующейся РНК вызывает неожиданный иммунный ответ, который эффективно защищает мышей от летальной инфекции, вызванной вирусом Крымской-Конго геморрагической лихорадки
Вирус Крымской-Конго геморрагической лихорадки (CCHFV) является причиной тяжелого лихорадочного заболевания с летальностью до 30%.
CCHFV распространяется через укус инфицированных клещей, при контакте с зараженным скотом или в медицинских учреждениях. CCHFV начинается как неспецифическое лихорадочное заболевание и может перейти в геморрагическое заболевание. Не существует ни лицензированных вакцин, ни специфической терапии CCHFV, и вмешательство в основном ограничивается поддерживающей терапией.
В связи с расширением ареала распространения клеща-переносчика, отсутствием вакцин и ограниченными возможностями лечения ВОЗ относит CCHFV к числу приоритетных патогенов для разработки вакцин. Кроме того, хотя несколько кандидатов в вакцины были оценены в доклинических моделях, корреляты вакциноопосредованной защиты неизвестны.
Мы разработали самовоспроизводящуюся РНК-вакцину против CCHFV, используя репликон вируса венесуэльского энцефалита лошадей (VEEV) и систему доставки катионных наноносителей. Мы оценили РНК, экспрессирующие либо нуклеопротеин (NP) вируса CCHFV, либо предшественник гликопротеина (GPC) вируса CCHFV.
Хотя гликопротеины находятся на поверхности вириона, в этих белках существует значительное генетическое разнообразие между штаммами CCHFV, и в других вакцинных платформах сообщалось о неполной защите при несовпадении вакцины и штамма CCHFV. В отличие от этого, NP высококонсервативен, но не представлен на поверхности клеток и вирионов. У вакцинированных мышей мы обнаружили, что вакцина, экспрессирующая NP, вызывает устойчивые, но не нейтрализующие антитела, в то время как вакцина, экспрессирующая GPC, неожиданно вызвала в основном ответ CD8 Т-клеток.
Заражение вакцинированных мышей штаммом CCHFV, сильно отличающимся от антигенов вакцины, показало, что только NP-экспрессирующая вакцина может обеспечить полную защиту от заболевания. Удивительно, но вакцина, экспрессирующая GPC, не смогла обеспечить защиту, однако вакцинация мышей вакцинами, экспрессирующими как NP, так и GPC, обеспечила максимальный контроль вирусной репликации. Далее мы показали, что вакцинация только праймером в низкой дозе обеспечивает полную защиту от заболевания даже после заражения высокой дозой, что свидетельствует о целесообразности использования этой вакцины в эндемичных регионах с низким доступом к медицинским услугам.
Наконец, чтобы определить корреляты вакциноопосредованной защиты, мы оценили вакцинацию мышей, лишенных гуморального иммунитета, или мышей с истощенным клеточным иммунитетом на момент инфицирования CCHFV. Мы показали, что гуморальный иммунитет необходим для вакциноопосредованной защиты, так как большинство вакцинированных мышей, лишенных В-клеток, погибли от заболевания. Однако наши данные также показывают, что клеточный иммунитет может способствовать контролю вирусной нагрузки в ключевых тканях-мишенях.
В совокупности, наши данные неожиданным образом показывают, что реакция не нейтрализующих антител, направленная против внутреннего вирусного белка, и клеточный иммунитет к белкам, подвергшимся воздействию вириона, обеспечивают надежный контроль инфекции CCHFV. Эти данные свидетельствуют о высокой иммуногенности данной вакцины, обеспечивающей стойкий иммунитет даже после однократного введения низкой дозы, а также указывают на ключевую роль не нейтрализующих антител в защите от CCHFV.
Интересно, что инфицирование CCHFV наивных людей, как правило, приводит к ранней реакции не нейтрализующих антител против вирусного NP. Таким образом, наши данные о том, что иммунитет, направленный на NP, может обеспечить надежную защиту, могут углубить наше понимание того, как реакции хозяина могут контролировать вирусную инфекцию даже у иммунологически наивных пациентов. В целом, наши данные поддерживают продолжение разработки этого кандидата в вакцины для предотвращения значительной заболеваемости и смертности среди людей, инфицированных вирусом CCHFV.
