Заболеваемость колоректальным раком (КРР) растет среди взрослых в возрасте до 50 лет, причем в разных регионах мира она существенно различается.
Изучая возрастные и географические изменения, исследователи выявляют факторы риска, приводящие к раннему началу заболевания. Воздействие окружающей среды и некоторые особенности образа жизни могут оставить свой след на здоровье человека и наложить отпечаток на характерные паттерны соматических мутаций в геноме, называемых мутационными сигнатурами.
Людмил Александров, генетик рака из Калифорнийского университета, сочетает традиционную и мутационную эпидемиологию для анализа геномов в изучении генетических закономерностей, которые могут быть ответственны за различные показатели заболеваемости КРР. В новом исследовании Александров и его сотрудники обнаружили, что воздействие колибактерина, токсина, разрушающего ДНК, вырабатываемого некоторыми штаммами Escherichia coli в кишечнике в раннем возрасте, сильно ассоциируется с развитием КРР. Исследователи использовали секвенирование всего генома и составили каталог мутаций у более чем 900 пациентов с КРР из 11 стран и четырех континентов со средним и высоким уровнем заболеваемости КРР. Среди них выделялись мутации, связанные с воздействием колибактерина.
У людей кишечная палочка является частью здорового микробиома кишечника, однако некоторые её штаммы могут продуцировать колибактерин - мутагенное соединение, приводящее к разрывам ДНК и являющееся возможным фактором развития КРР. Колибактерин приводит к двум прослеживаемым типам мутаций: заменам одиночных оснований (SBS) и инделям (ID). Предыдущие исследования, включая работу группы Александрова, выявили мутации, связанные с колибактерином, в 10-15% всех случаев КРР. Однако в данном исследовании ученые отметили более частые мутации в случаях раннего начала заболевания: мутации SBS88 и ID18 встречались в 3,3 раза чаще у людей до 40 лет, чем у людей старше 70 лет.
«Эти мутации - своего рода историческая запись в геноме, и они указывают на воздействие колибактерина в раннем возрасте как на движущую силу раннего развития заболевания»,
- рассказал Александров.
Поскольку предыдущие исследования показали, что подобные мутации возникают в течение первого десятилетия жизни, ученые решили проверить, проявляется ли в их образцах аналогичная картина. Чтобы определить, когда произошли эти мутации, исследователи классифицировали мутации во всех опухолевых клетках как ранние клональные, а те, которые появились только в некоторых клетках, - как поздние клональные. Они обнаружили, что SBS88 и ID18 являются ранними клональными мутациями, что говорит о том, что мутации, связанные с колибактерином, происходят на ранних стадиях развития опухоли. Кроме того, исследователи обнаружили, что мутации, ассоциированные с колибактерином, связаны с дополнительными драйверными мутациями, которые, как известно, способствуют прогрессированию рака.
"Если кто-то приобретает одну из этих мутаций к 10 годам", - пояснил Александров, - "он может на десятилетия опередить начало развития колоректального рака, заболев им в 40, а не в 60 лет».
«Это меняет наше представление о раке», - считает Александров. «Речь идет не только о том, что происходит во взрослом возрасте. Важно то, что происходит в первое десятилетие жизни - возможно, даже в первые несколько лет. Постоянные инвестиции в подобные исследования будут иметь решающее значение в глобальных усилиях по профилактике и лечению рака, пока не стало слишком поздно».
