Большинство широко используемых антибиотиков возникли в результате химических войн между различными микроорганизмами, тысячелетиями конкурирующими в тесных экологических нишах, таких как почва.
Эта постоянная потребность нападать на своих соседей сделала некоторые микробы безжалостными убийцами, вооруженными самым совершенным оружием - антибиотиками. Антибиотики нацелены на биологические функции, играющие ключевую роль в росте или выживании бактерий, с исключительной специфичностью, которая была отточена в ходе бесчисленных селективных итераций в течение очень долгого времени. Однако их раскрученные, известные механизмы действия могут быть не так просты.
Реакция клеток на антибиотики сложна и многофакторна, как для бактериальных патогенов, так и для инфицированных хозяев. Бактерии, обработанные антибиотиками, могут демонстрировать множество изменений - физиологических, поведенческих или регуляторных - которые, на первый взгляд, не связаны с прямыми механизмами действия антибиотика. Эти "нецелевые" вторичные эффекты антибиотиков трудно объяснить.
Некоторые вторичные воздействия могут отражать альтернативные биологические функции молекул, связанные с потребностями организмов-продуцентов, например, химическую сигнализацию. Или же они могут быть побочными эффектами, которые не изменяют приспособленность продуцентов антибиотиков, или плохо изученными последующими последствиями первичного механизма нацеливания антибиотика. Эти побочные эффекты встречаются как у полусинтетических, так и у полностью синтетических противомикробных препаратов.
Данный обзор посвящен малоизученным вторичным эффектам антибиотиков, которые влияют на физиологию, поведение и эволюцию бактерий, хозяина и различных близко локализованных клеток. Вторичные эффекты часто малозаметны, скрываются под поверхностью основного убивающего/ингибирующего действия, но становятся очевидными благодаря случайным наблюдениям или после длительного применения антибиотиков. Эти эффекты раскрывают тайную двойную жизнь антибиотиков, которая остается в стороне от пристального внимания, но влияние которой распространяется на изменение вирулентности бактерий, развитие резистентности и эффективность лечения.
Статьи, представленные в данном обзоре, описывают специальные и новейшие исследования вторичных эффектов антибиотиков и их механистических основ. Данный обзор включает семь работ, в том числе три обзорных и четыре оригинальных научных статьи, в которых обсуждаются вторичные эффекты антибиотиков, проявляющиеся во всех сферах жизни. В обзорных статьях обсуждаются вторичные эффекты антибиотиков на микробные биопленки (Penesyan et al.), индуцированный антибиотиками мутагенез, определяемый с помощью микроскопии (Revitt-Mills and Robinson) и резистентность бактерий к антибиотикам (Sulaiman and Lam).
Последние выдающиеся научные исследования показали широкие клеточные и регуляторные эффекты, которые антибиотик последнего ряда тигециклин оказывает помимо ингибирования трансляции (Li et al.), как антибиотики могут вызывать усиленный перенос генов посредством quorum sensing (Shu et al.), сложные взаимодействия между противомалярийными препаратами и антибиотиками в бактериях (Olateju et al.) и влияние антибиотиков на животных с ишемией мозга (Lee et al.).
Антибиотики оказывают огромное селективное давление на бактерии, и их широкое применение является одним из основных антропогенных факторов эволюции бактерий. Два обзора описывают процессы, связанные с адаптацией бактерий к антибиотикам. Revitt-Mills и Robinson рассматривают индуцированный антибиотиками мутагенез, при котором некоторые антибиотики могут вызывать более высокую, чем обычно, частоту мутаций в популяциях бактерий, например, путем модуляции процессов синтеза и репарации ДНК, что может способствовать гетерогенности популяции.
Теоретически такая гетерогенность создает больший потенциал для мутационного отбора резистентности, но важность индуцированного антибиотического мутагенеза в развитии резистентности к антибиотикам было технически очень трудно изучить из-за ряда клеточных процессов, происходящих одновременно, которые могут повлиять на развитие резистентности. Revitt-Mills и Robinson описывают использование микроскопии для непосредственного наблюдения молекулярных механизмов, вовлеченных в индуцированный антибиотиками мутагенез, которые затем могут быть связаны с развитием резистентности.
Во втором обзоре, описывающем адаптацию бактерий к антибиотикам, Sulaiman и Lam исследуют явление антибиотикотолерантности, при котором субпопуляция бактериальных клеток может сохраняться во время воздействия антибиотиков в спящем состоянии. После устранения антибиотической селекции эти бактериальные клетки-персистеры могут стать основой новой бактериальной популяции. Персистирующие клетки генетически не отличаются от своих неперсистирующих собратьев. Однако различные мутации могут привести к повышению вероятности образования персистирующих клеток. Sulaiman и Lam каталогизируют и описывают эти мутации, выявленные в ходе лабораторных исследований эволюции.
Бактерии часто встречаются в биопленках - поверхностно-ассоциированных структурах, в которых бактерии и другие микроорганизмы встроены в самовоспроизводящуюся защитную матрицу. Когда бактерии находятся в биопленках, они более резистентны ко многим антибиотикам по сравнению с их планктонными собратьями. Это приводит к значительным проблемам в лечении инфекций, вызванных биопленками. В связи с этим многие исследования были посвящены механизмам, лежащим в основе этой повышенной резистентности. Очень своевременный обзор Penesyan et al. исследует, как бактериальные клетки в биопленках реагируют на субингибирующие концентрации антибиотиков и как это влияет на лечение в здравоохранении и промышленности.
Понимание вторичных эффектов антибиотиков может быть получено с помощью беспристрастного анализа в масштабе генома, такого как транскриптомика. Тигециклин - важный антибиотик в нашем арсенале, который приберегается для самых сложных и смертельно опасных инфекций, таких как инфекции, вызванные печально известным резистентным патогеном Acinetobacter baumannii. Механизм его действия заключается в ингибировании трансляции белков, тем не менее (Li et al.) использовали транскриптомные подходы для выявления глобальной сети генов резистентности к тигециклину, многие из которых не вписывались в рамки ожидаемого, если бы данный антибиотик просто ингибировал трансляцию, включая изменения в системах токсин-антитоксин, биосинтезе пептидогликана и неродственных генах резистентности к антибиотикам.
Ванкомицин используется в качестве последней линии защиты от серьезных инфекций, вызванных рядом грамположительных бактерий. Энтерококки, устойчивые к ванкомицину, широко распространены и включены в список приоритетных бактерий ВОЗ, для борьбы с которыми срочно необходимы новые антибиотики. Конъюгация, вызванная феромонами, способствует быстрому распространению резистентности к антибиотикам в популяциях энтерококков. Shu et al. продемонстрировали, что передача резистентности к ванкомицину у Enterococcus faecalis резко возрастала, когда клетки обрабатывались другими антибиотиками, а именно стрептомицином и спектиномицином. То, что лечение широко используемыми антибиотиками приводит к распространению плазмид, кодирующих резистентность к различным антибиотикам, является пугающим и вызывающим проблемы примером побочных эффектов использования антибиотиков.
Микробные коинфекции встречаются относительно часто, особенно в ситуациях, когда один патоген является иммуносупрессивным, что приводит к необходимости совместного назначения различных классов противомикробных препаратов. В связи с этим возникает очень интересное, но сложное явление, когда первичное или вторичное воздействие одного антимикробного препарата может модулировать активность других. Olateju et al. провели ряд исследований для изучения этого явления между хинолиновыми противомалярийными препаратами и бета-лактамным антибиотиком ампициллином. Исследование показало, что хлорохин и хинин сами по себе обладают ограниченной антибактериальной активностью, но комбинация одного из этих соединений и ампициллина приводит, по крайней мере, к аддитивному ингибирующему бактерии эффекту. Это может иметь важное значение при разработке методов лечения малярии/бактериальных коинфекций.
Антибиотики рекомендуются для профилактики патогенных инфекций у пациентов с черепно-мозговой травмой, однако помимо снижения риска инфекции (Lee et al.) сообщают, что пероральный прием антибиотиков может привести к дальнейшему ухудшению когнитивных функций у пациентов с ишемией мозга. Они показали, что пероральное назначение ванкомицина и ампициллина мышам с ишемией мозга может привести к нейровоспалению через повышенную транслокацию LPS в мозг, вызванную изменениями в микробиоме их кишечника.
В целом, эти описанные эффекты, вероятно, представляют собой лишь вершину айсберга известных вторичных ролей, которые антибиотики играют в клеточной среде. Очевидно, что антибиотики ведут двойную жизнь, о которой только сейчас становится известно; помимо того, что они безжалостно и эффективно убивают бактерии, антибиотики играют многогранную роль, которую часто упускают из виду. Будущие исследования, особенно с использованием глобальных молекулярных подходов, позволят нам полностью осознать общие последствия лечения антибиотиками как для бактериальных патогенов, так и для клеток хозяина. Только тогда мы сможем понять и осмыслить все клеточные эффекты этих сложных убивающих молекул.
