Дениз Киршнер думала, что ей нужно стать врачом, чтобы помогать больным людям. Но когда она обнаружила в себе способности к математике в средней школе и колледже, она задумалась о том, может ли математика предложить малоизученный путь к лечению заболеваний.
Ответ она нашла во время летней исследовательской программы в Лос-Аламосской национальной лаборатории, где она использовала математическое моделирование для изучения динамических взаимодействий вируса ВИЧ в организме. "Я была захвачена", - вспоминает Киршнер. "Я подумала, что это то, чем я должна заниматься, потому что я действительно хороша в математике, но я люблю биологию. Так что для меня это идеальный брак".
Сейчас Киршнер является директором лаборатории вычислительной иммунобиологии туберкулеза в Мичиганском университете и продолжает идти по малоизученной местности, уделяя особое внимание туберкулезу. Создав математические уравнения, отображающие биологические процессы, происходящие во время заражения туберкулезом легких, она разработала новую компьютерную модель легких для ускорения поиска новых методов лечения. Киршнер может использовать свое виртуальное легкое для скрининга антибиотиков и вакцин и прогнозирования наиболее перспективных схем лечения, что является ценным дополнением к стандартным моделям туберкулеза на крупных животных. Более того, ее смоделированное легкое является частью большого количества компьютерных моделей органов, которые в совокупности могут произвести революцию в разработке лекарств на ранних стадиях.
Издание Drug Discovery News задало Киршнер несколько вопросов:
Как вычислительные модели могут помочь в разработке лучших лекарств от туберкулеза?
Отличительной чертой туберкулеза являются гранулемы легких, которые представляют собой плотные структуры, похожие на опухоли. Они состоят из бактерий и различных иммунных клеток. Препараты должны достичь гранулемы, проникнуть в нее и найти бактерии, многие из которых находятся в некротических участках глубоко в ядре гранулемы. Для этой системы нет хорошей модели на мелких животных; у мышей гранулемы в легких не образуются. У кроликов - да, но иммунореагенты для изучения гранулемы кроликов не разработаны. Исследователи используют приматов в качестве модели туберкулеза, но их приобретение и содержание очень дорого. Практически невозможно получить 50 обезьян для исследования.
Что дает вычислительное моделирование, так это возможность сузить пространство дизайна. Всего 10 препаратов-кандидатов в различных комбинациях, дозах и временных курсах могут дать 1017 возможных схем, что слишком много даже для компьютера, поэтому нам все равно необходимо оптимизировать параметры схемы. Но, по сути, мы можем сказать, что это наиболее перспективные лекарственные схемы в этом гигантском пространстве, поэтому именно здесь экспериментаторам следует сосредоточиться.
Как вы разработали свою компьютерную модель туберкулеза легких?
Мы хотели смоделировать иммунный ответ, чтобы понять, как лекарственный препарат влияет на динамику между всеми значимыми клетками, а не только бактериями. Мы изучали литературу и работали с коллегами, чтобы собрать все, что известно об иммунном ответе на туберкулез. Мы записали все это в виде уравнений, которые отслеживают физические и химические взаимодействия между различными компонентами во времени и пространстве. Этот метод изучает усредненное поведение всей популяции Т-клеток, макрофагов, бактерий и так далее. Затем мы перешли от моделирования на основе уравнений к моделированию на основе компьютерных алгоритмов, при котором мы переводим эти уравнения в компьютерный код, такой как утверждения "если - то", для каждого отдельного вида. Например, если Т-клетка встречает макрофаг, то она может выделить цитокин, который активирует макрофаг для уничтожения бактерий.
Чтобы разработать модель всего легкого для легочного туберкулеза, мы расширили этот подход, включив в него легкие, которые служат местом развития заболевания, лимфатические узлы, которые производят иммунные клетки, и кровь, которая переносит иммунные клетки туда и обратно от лимфатических узлов к легким. Мы разработали систему уравнений, представляющих процессы, происходящие в гранулемах легких, лимфатических узлах и крови, а также динамику перемещения иммунных клеток между ними.
Как можно использовать эту модель для скрининга лекарственных схем для лечения туберкулеза?
Наши коллеги оценивают противотуберкулезные препараты на моделях приматов и кроликов и предоставляют данные о фармакокинетических и фармакодинамических свойствах препарата, а для приматов - о его воздействии на гранулемы. Мы используем некоторые из этих массивов данных для калибровки модели, а затем тестируем ее на разных массивах данных, чтобы подтвердить, что когда мы вводим информацию о механизме действия препарата, модель дает правильный результат с точки зрения реакции хозяина.
После того, как мы проверили модель таким образом, мы можем использовать ее для изучения многих вопросов, касающихся схем приема лекарств. Например, недавно мы использовали модель для проверки различных схем применения стандартных и новых антибиотиков против туберкулеза и выявили те, которые быстрее всего уничтожают бактерии, что по нашим прогнозам будет наиболее эффективным. Затем наш сотрудник тестировал эти препараты на приматах и убедился, что мы успешно предсказали схемы, которые оказались наиболее эффективными in vivo.
Насколько ваша модель адаптируема к другим органам?
Она специфична для легких, но мы могли бы адаптировать ее для изучения других респираторных заболеваний, таких как рак легких, хроническая обструктивная болезнь легких и COVID-19. Я стремлюсь быть специалистом по легким и работать с другими исследователями, которые занимаются почками, сердцем или мозгом. В мире вычислительной техники нас около 20 человек, которые создали подобные модели различных органов, и наша цель - объединить их вместе, чтобы создать цифрового двойника человека. Когда Форд построил первый автомобиль, он был неказистым, но ездил, а теперь у нас есть Mercedes-Benz. Точно так же мы начнем с модели Т и будем продвигаться вверх. Мы можем соединить различные компоненты вместе с помощью гаек и болтов и со временем превратить нашего цифрового двойника в Mercedes.
