Инфекции дыхательных путей являются одними из самых распространенных инфекций человека и представляют собой серьезное бремя для здоровья и экономики во всем мире.
Они включают в себя инфекции верхних дыхательных путей, такие как фарингит, назофарингит, средний отит и тонзиллит, и инфекции нижних дыхательных путей, такие как пневмония, туберкулез, бронхит и бронхиолит. По оценкам ВОЗ, ежегодно 4 миллиона человек умирают от острых респираторных инфекций, из которых большинство составляют новорожденные, дети и гериатрические пациенты. В развитых странах на респираторные инфекции приходится 60% назначений антибиотиков и более 30% отпусков по болезни. Это бремя гораздо выше в развивающихся странах, где на респираторные инфекции приходится большинство смертей среди детей в возрасте до 5 лет.
Было установлено, что респираторные инфекции у людей вызываются как бактериями, так и вирусами. Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa являются наиболее распространенными бактериальными патогенами, выявляемыми при инфекциях дыхательных путей. Вирусные патогены, такие как вирусы гриппа А (IAV) и В, респираторно-синцитиальный вирус (RSV), аденовирус, вирусы парагриппа и бокавирус человека, составляют 30-40% случаев респираторных инфекций.
Последние технологические достижения позволили обнаруживать присутствие как вирусов, так и бактерий при различных респираторных заболеваниях, таких как пневмония, средний отит, муковисцидоз, COVID-19 и др. Исследования показали, что высокая заболеваемость во время пандемии 1918 года могла быть обусловлена вторичной пневмонией, вызванной бактериальной инфекцией. Аналогичное явление наблюдалось во время недавней пандемии COVID-19, когда вторичные бактериальные инфекции усугубляли состояние, вызванное SARS-CoV-2.
De Bruyn et al. (2022) обнаружили, что у 68 % пациентов с COVID-19, поступивших в отделение интенсивной терапии, развились вторичные бактериальные инфекции, такие как пневмония, бактериемия и т. д. В исследовании, проведенном в Саудовской Аравии, более высокий уровень летальности наблюдался у пациентов с COVID-19, коинфицированных бактериями (50%), по сравнению с группой, инфицированной только SARS-CoV-2 (18,7%).
Для более эффективного лечения инфекционных заболеваний важно понимать механизмы, лежащие в основе взаимодействия бактерий и вирусов, их агрегации, заражения или развития инфекции. В данном обзоре представлен полный обзор механизмов, вовлеченных в вирусные и бактериальные коинфекции, и того, как это взаимодействие проявляется при различных респираторных инфекциях у человека.
Вирусы и бактерии могут прямо или косвенно взаимодействовать при заражении человека, причем взаимодействие между ними может быть как положительным, так и отрицательным. Мутуализм, симбиоз или помощь в уклонении от иммунной системы хозяина - все это примеры положительных ассоциаций. В то же время негативные взаимодействия происходят через амменсализм, хищничество или когда иммунная система хозяина воздействует на один организм в ущерб другому.
Процессы, вызывающие синергию между вирусами и бактериями, сложны и многогранны: бактериальные, вирусные и иммунологические компоненты хозяина вносят свой вклад в повышение предрасположенности к инфекции. Многие бактерии и вирусы взаимодействуют друг с другом и вызывают развитие респираторных инфекций. Взаимодействие респираторных вирусов и бактерий предрасполагает к бактериальным суперинфекциям, приводящим к тяжелым заболеваниям, и эти взаимодействия могут влиять на микробный патогенез, включая усиление бактериальной адгезии, повышение стабильности вирионов и модуляцию иммунного ответа одним микрорганизмом в пользу другого. Также было установлено, что бактериальная инфекция может модулировать вирусные инфекции, усугубляя заболевание.
Вирусы усиливают инвазию бактерий
Установлено, что предшествующая вирусная инфекция усиливает адгезию бактерий к клеткам хозяина. Например, было замечено, что у детей с острым средним отитом предшествующая инфекция аденовирусами типов 1, 2, 3 и 5 значительно усиливает колонизацию пневмококками. В другом исследовании также было обнаружено, что инфицирование клеток Hep-2 вирусом гриппа А увеличивает адгезию S. pneumonia, H. influenza и M. catarrhalis к инфицированным вирусом клеткам Hep-2.
(i) Нарушение иммунного ответа хозяина:
Респираторные вирусы могут нарушать работу иммунной системы хозяина путем нарушения функционирования и истощения клеток врожденного иммунитета. Одним из наиболее хорошо изученных случаев является вызванная вирусом гриппа дисфункция и истощение альвеолярных макрофагов, что способствует последующему развитию бактериальной инфекции. Было установлено, что RSV-инфекция вызывает дисфункцию нейтрофилов, снижая окислительный стресс и способствуя апоптозу нейтрофилов, повышая адгезию S. aureus или P. aeruginosa. Гриппозная инфекция также изменяет функции моноцитов, подавляя правильный иммунный ответ и снижая активность и синтез цитокинов, что приводит к увеличению бактериальной колонизации и риска летального исхода.
(ii) Нарушение целостности эпителиального барьера
Было установлено, что вирусная инфекция вызывает обширные повреждения эпителиальных и эндотелиальных клеток человека. Повреждение эпителиального барьера может происходить из-за прямого расщепления плотных межклеточных соединений. Снижение регуляции соединений в результате провоспалительного ответа хозяина на вирус приводит к нарушению целостности барьера, увеличению проницаемости мембраны и снижению трансбарьерного электрического сопротивления. Плотные соединения действуют как герметик между соседними клетками и поддерживают целостность эпителиальных клеток дыхательных путей.
(iii) Экспрессия поверхностных рецепторов и белков адгезии
Было установлено, что вирусы способствуют адгезии бактерий, экспрессируя рецепторы клеточной поверхности на эпителиальных клетках. Грипп А и В открывают углеводные лиганды на эпителиальных клетках путем расщепления терминальных остатков сиаловой кислоты с помощью нейраминидазы. Затем открытые углеводные лиганды служат местом связывания для S. pneumoniae.
(iv) Прямое связывание вируса с бактериями
Роль вирусных гликопротеинов и поверхностных рецепторов в усилении адгезии бактерий хорошо известна. Это может объяснить повышенную адгезию к инфицированным вирусом клеткам, но не полностью объясняет повышенную адгезию бактерий к неинфицированным клеткам. Была предложена альтернативная версия механизма, при которой вирус напрямую связывается с бактериями, что объясняет адгезию бактерий не только к инфицированным, но и к неинфицированным клеткам.
(v) Повышенная доступность питательных веществ
В здоровых клетках минералы, факторы роста и другие питательные вещества, необходимые бактериям, поглощаются хозяином, чтобы предотвратить патогенность - явление, называемое алиментарным иммунитетом. Это явление претерпевает изменения, когда вирусы поражают клетки хозяина, способствуя дальнейшему инфицированию бактериями.
(vi) Влияние на бактериальные биопленки
Было обнаружено, что вирусы вызывают переход роста бактерий в режим биопленки, изменяя иммунитет к питательным веществам.
Бактерии усиливают вирусную инвазию
Было проведено множество исследований по изучению роли бактерий в вирусном патогенезе, результаты которых разнятся. Некоторые исследования показали, что бактериальная инфекция негативно влияет на выживание и рост вирусов, однако большинство исследований продемонстрировали положительную корреляцию между бактериями и вирусами.
Verkaik et al. (2011) обнаружили, что предварительное инфицирование бронхиальных эпителиальных клеток человека S. pneumoniae делает клетки более восприимчивыми к инфекции вируса папилломы. Nguyen et al. (2015) провели исследования in vitro и in vivo для изучения влияния S. pneumoniae на инфекцию RSV и обнаружили, что S. pneumoniae усиливает инфекцию RSV как в исследованиях in vitro, так и in vivo. Аналогичным образом, Smith et al. (2013) также наблюдали увеличение нагрузки при гриппе в присутствии S. pneumoniae, что позволяет предположить, что бактерии способствуют высвобождению вируса гриппа из клеток дыхательных путей.
Опосредованная бактериями модуляция вирусных инфекций достигается в основном за счет влияния бактерий на хозяина и его иммунную систему, а также за счет их прямого воздействия на сам вирус, что кратко рассмотрено ниже:
(i) Влияние на иммунный ответ хозяина
Было установлено, что бактериальная коинфекция существенно влияет на иммунный ответ хозяина против вирусной инфекции. В большинстве случаев эти изменения иммунитета, модулируемые бактериями, поддерживают вирусную инфекцию, однако в некоторых исследованиях было обнаружено неблагоприятное воздействие на вирусы.
(ii) Увеличение регуляции белков адгезии: бактерии также участвуют в регуляции поверхностных белков благодаря измененному иммунному ответу.
(iii) Активация вирусных белков: было обнаружено, что различные компоненты бактерий способствуют прикреплению и инфицированию вирусами.
Основные инфекционные заболевания человека и вирусно-бактериальная коинфекция
Использование молекулярных анализов, таких как ПЦР, для оценки клинических образцов позволило получить более полное представление о синергизме бактерий и вирусов в патогенезе различных инфекционных заболеваний. Коинфекция наблюдается при различных инфекционных заболеваниях и в большинстве случаев приводит к неблагоприятным исходам.
Пневмония
Пневмония, тяжелое воспаление легких, одна из самых распространенных инфекций дыхательных путей, ежегодно уносящая тысячи жизней. Она является основной причиной смертности среди детей в возрасте до 5 лет и привела к гибели 2,5 миллионов человек в 2019 году. Пневмонию вызывают либо вирусы, либо бактерии, а иногда и грибки; однако в большинстве случаев основным возбудителем являются бактерии. S. pneumonia и RSV являются наиболее распространенными бактериальными и вирусными причинами пневмонии.
Коинфекция вирусами и бактериями широко распространена при внебольничной и внутрибольничной (нозокомиальной) пневмонии (НП). Сообщается, что 45% случаев НП у детей обусловлены вирусной и бактериальной коинфекцией, в то время как случаев смешанной инфекции при НП у взрослых меньше.
Средний отит
Средний отит (СО) - широко распространенное педиатрическое заболевание, поражающее в основном детей до пяти лет. Проспективное когортное исследование показало, что 80% детей сталкиваются с СО в детстве, что является одной из наиболее частых причин обращения к врачу. Он возникает из-за нарушения оттока жидкости из камеры среднего уха, что способствует колонизации среднего уха бактериями, обитающими в носоглотке.
Одновременное инфицирование бактериями и вирусами наблюдалось в большинстве случаев СО. Когортное исследование детей в возрасте 2-24 месяцев с острым СО показало, что большинство детей перенесли вирусные инфекции верхних дыхательных путей до постановки диагноза острого СО. Ruohola et al. (2006) провели исследование по определению микробиологии острого СО у детей и выявили вирусно-бактериальную коинфекцию у большинства (66%) пациентов.
СО - полимикробное заболевание, вызываемое широким спектром вирусов и бактерий, включая S. pneumonia, H. influenza и M. catarrhalis, а также такие вирусы, как аденовирус, риновирус и респираторно-синцитиальный вирус. Среди бактерий наиболее распространенным патогеном была H. influenza.
Бронхиолит
Бронхиолит - это инфекция нижних дыхательных путей, обычно поражающая детей в возрасте до 2 лет. Он считается одной из наиболее частых причин госпитализации новорожденных и часто ассоциируется с высокой детской смертностью. Респираторный синцитиальный вирус (RSV) является основной причиной бронхиолита и обнаруживается более чем у 70% пациентов. Другие вирусы, такие как вирус парагриппа (PIV), вирус гриппа, риновирус (RV) и аденовирус, также часто обнаруживались у пациентов с бронхиолитом. Хотя бронхиолит часто ассоциируется с вирусами, в недавних этиологических исследованиях также сообщалось о наличии у пациентов бактериальных патогенов.
Муковисцидоз
Коинфекция, особенно бактериальная, часто встречается при муковисцидозе (МВ) - смертельном генетическом заболевании, вызванном мутациями гена фиброзного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR). МВ характеризуется прогрессирующим снижением легочной функции из-за накопления густой слизи в легких и постоянной хронической инфекции.
В хронической инфекции легких участвует широкий спектр патогенных бактерий, вирусов, грибов, а иногда и грибков. Среди этих патогенов P.aeruginosa является наиболее частой причиной смерти при МВ. Наиболее часто выделяемым патогеном у педиатрических пациентов с МВ является S. aureus, в то время как P. aeruginosa наиболее часто выделяется у взрослых пациентов с МВ. Установлено, что различные виды микробов взаимодействуют в дыхательных путях пациентов с МВ, что приводит к патогенезу, отличному от одновидовой инфекции. S. aureus и P.aeruginosa - преобладающее сочетание, встречающееся у больных МВ. У пациентов с МВ наблюдается как межвидовое, так и внутривидовое взаимодействие.
Риновирус, RSV, грипп А и В являются наиболее распространенными вирусами, выявляемыми у пациентов с МВ. Индуцированная RSV повышенная бактериальная адгезия при МВ достигается за счет прямого связывания RSV с P. aeruginosa через гликопротеин G RSV. Другие механизмы взаимодействия между RSV и P.aeruginosa включают индуцированное вирусом усиление роста биопленок, индуцированное вирусом диспергирование биопленок путем выработки H2O2, изменение иммунного ответа и т.д.
С другой стороны, было установлено, что предшествующая инфекция P. aeruginosa значительно модулирует противовирусный ответ. Chattoraj et al. (2011) обнаружили более высокую вирусную нагрузку в коинфицированных клетках по сравнению с RV-инфекцией. Sörensen et al. (2020) обнаружили, что P. aeruginosa блокирует противовирусную сигнализацию IFN через LasR-зависимую деградацию IFNλ протеазой AprA. Endres et al. (2022) также обнаружили, что немукоидная P. aeruginosa значительно контролирует врожденный противовирусный ответ, создавая благоприятную среду для RV-инфекции. Например, IL-6 почти полностью разрушался бактериальной протеазой, также нарушалась функция эпителиального барьера. Bomberger et al. (2014) обнаружили, что белок P. aeruginosa, Cif, усиливает вирусную инфекцию эпителиальных клеток МВ, предотвращая презентацию антигена MHC класса I и опосредованное CD8 T-клетками удаление инфицированных гриппом A клеток.
Инфекции SARS-CoV-2 (COVID-19)
Различные исследования показали, что процент пациентов с коинфекциями при COVID-19 сильно варьирует - от 0 до 100% среди умерших, а использование антимикробных препаратов сильно зависит от тяжести заболевания - от 20 до 100% при использовании антибиотиков.
Системный обзор тридцати исследований с участием более 3 000 пациентов показал, что у 7% пациентов имеется бактериальная коинфекция. В другом системном обзоре вторичная бактериальная коинфекция была выявлена у 14,3% пациентов. К числу важных бактерий, выявленных при коинфекции COVID-19, относятся S. pneumoniae, S. aureus, Legionella pneumophila, M. pneumonia, A. baumanii, Enterobacter cloaca, K. pneumonia. Вторичные бактериальные инфекции у пациентов с COVID-19 часто усугубляют течение заболевания, что приводит к более длительной госпитализации и даже летальному исходу во многих случаях. Zhou et al. (2020) предположили, что 50% смертей от COVID-19 вызваны бактериальной коинфекцией.
Механизм взаимодействия между COVID-19 и бактериями дыхательных путей аналогичен взаимодействию бактерий с вирусами, такими как RSV, гриппа и т.д. Один из механизмов, по которому происходит коинфекция вирусов и бактерий, связан с дисфункцией иммунной системы хозяина, которая может быть ослаблена из-за вирусной инфекции, что способствует коинфекции вирусов и бактерий. COVID-19, в данном случае, является хорошим примером, когда бактериальная коинфекция выявляется у большинства госпитализированных пациентов с COVID-19.
У пациентов с COVID-19 были обнаружены повышенные уровни воспалительных цитокинов и биомаркеров, что указывает на то, что дисрегуляция иммунной системы открывает путь для вторичной бактериальной инфекции. Другим общим механизмом взаимодействия между бактериями и вирусами является усиление адгезии бактерий к эпителиальным клеткам за счет регуляции поверхностных рецепторов. Golda et al. (2011) обнаружили, что предшествующая инфекция коронавирусом увеличивает экспрессию поверхностных рецепторов, таких как PAFR, в эпителиальных клетках человека. Это усиливает адгезию S. pneumoniae к эпителиальным клеткам человека.
Было показано, что инфекция SARS-CoV-2 повреждает эпителиальные клетки легких и легочную инфраструктуру, рекрутируя ряд иммунных клеток, таких как макрофаги и нейтрофилы, которые вызывают воспаление и в конечном итоге способствуют бактериальной инвазии и адгезии. Feldman и Anderson (2021) предположили, что тяжелая иммуносупрессия, вызванная инфекцией SARS-CoV-2, может также активировать находящиеся в состоянии покоя патогены дыхательных путей, такие как S. pneumoniae, S. aureus и H. influenzae, заключенные в биопленки.
Повышенная продукция цитокинов вирусом SARS-CoV-2 может реактивировать латентный или способствовать развитию активного туберкулеза. Распространенность коинфекции также можно объяснить тем, что внутрибольничные бактерии могут быстро адаптироваться к среде обитания пациентов с ослабленным иммунитетом. Также была выдвинута гипотеза, что накопление H2O2 в легких вследствие инфекции SARS-CoV-2 может подавлять врожденный иммунный ответ, способствуя развитию вторичной бактериальной инфекции. Однако для подтверждения этой гипотезы еще предстоит провести экспериментальные исследования.
Как правило, микробиота дыхательных путей не причиняет вреда организму, и между нормальной микрофлорой, комменсалами и условно-патогенными микроорганизмами существует гомеостаз. Однако изменения или дисбиоз в этом сообществе могут привести к появлению бактериальных или вирусных патогенов и вытеснению условно-патогенных микроорганизмов опасными патогенами, что приводит к патогенной инвазии.
Респираторные вирусы, такие как грипп, риновирус и SARS-CoV-2, могут вызывать бактериальные суперинфекции, провоцируя появление условно-патогенных бактерий в дыхательных путях. В результате бактериальных коинфекций повышается уровень заболеваемости, а затем значительно увеличивается смертность среди пациентов с вирусными инфекциями. Взаимодействие между вирусами и бактериями является сложным, и для возникновения коинфекций необходимо участие многих компонентов, включая бактерии, вирусы и иммунную систему хозяина.
Таким образом, механизмы, с помощью которых вирусы могут вызвать бактериальную коинфекцию, заключаются в повреждении клеток респираторного эпителия, обнажении бактериальных рецепторов, повреждении ресничек, изменении мукозальной среды, дисрегуляции иммунной системы, нарушении функции фагоцитов, стимулировании высвобождения медиаторов воспаления, таких как хемокины, цитокины, сверхэкспрессия антимикробных пептидов и усилении бактериальной адгезии.
С началом нынешней пандемии COVID-19 возник новый всплеск интереса к пониманию взаимосвязи между респираторными бактериями и вирусами. Из ряда экспериментов и наблюдений стало ясно, что взаимодействие между вирусами и бактериями может усугублять инфекции и даже усиливать вторичные инфекции еще до постановки диагноза. Поскольку коинфекция включает бактерии и вирусы, необходима эффективная стратегия борьбы с ней.
