Взаимосвязь между микробиотой кишечника матери и ребенка и пищевой аллергией у детей младшего возраста (аннотация)Взаимосвязь между микробиотой кишечника матери и ребенка и пищевой аллергией у детей младшего возраста
Пищевая аллергия, особенно у новорожденных, может повысить риск развития детских аллергических заболеваний и снизить качество жизни семьи; таким образом, пищевая аллергия превратилась в серьезную проблему общественного здравоохранения, затрагивающую детей и взрослых. Распространенность пищевой аллергии в последние годы возросла, затронув ~10% населения планеты.
Заболеваемость и тяжесть пищевой аллергии заметно возросли с глубокими изменениями в окружающей среде и образе жизни, что позволяет предположить связь между измененной микробиотой и растущей распространенностью аллергических заболеваний. Гигиеническая гипотеза предполагает, что между микроорганизмами и аллергией может существовать связь. Исходя из этого, недавние исследования предположили, что злоупотребление антибиотиками, изменение рациона питания, увеличение числа кесаревых сечений и кормление молочными смесями могут изменить микробиоту кишечника, вызывая рост распространенности аллергических заболеваний.
Микробиота кишечника, особенно в раннем возрасте (0-6 месяцев), является важным фактором, влияющим на иммунное и метаболическое развитие, и может иметь долгосрочные последствия. Стабильная микробиота кишечника может способствовать развитию иммунной системы хозяина и предотвращать пищевую аллергию. Появляется все больше доказательств того, что колонизация микробиоты кишечника начинается еще у плода. Материнские кишечные, вагинальные и оральные микробы могут быть источником микробиоты кишечника плода, при этом многие ученые считают, что микробиота кишечника матери является наиболее важным источником. В одном из исследований беременным женщинам в течение третьего триместра назначали Lactobacillus rhamnosus, прием которого был прекращен в конце беременности. Lactobacillus rhamnosus можно было обнаружить в образцах стула детей, рожденных путем вагинальных родов или кесарева сечения, что позволяет предположить, что микробиота кишечника в третьем триместре беременности влияет на колонизацию микробиоты кишечника у младенцев.
На сегодняшний день исследования взаимосвязи между микробиотой кишечника и заболеваниями новорожденных в основном сосредоточены на микробиоте кишечника в младенчестве; однако накапливающиеся данные показывают, что материнский микробиом во время беременности также играет ключевую роль в предотвращении развития у потомства иммунного фенотипа, склонного к аллергии. Эксперименты на животных показали, что микробиота кишечника матери во время беременности может влиять на симптомы аллергических заболеваний у потомства. Эксперименты на мышах показали, что материнская микробиота кишечника влияет на неонатальный адаптивный иммунитет. Кроме того, эксперименты на безмикробных мышах доказали, что материнская микробиота кишечника во время беременности влияет на возникновение аллергических заболеваний у потомства. Тем не менее, только в одном исследовании на человеке было установлено, что носительство Prevotella copri матерью во время беременности снижает риск развития аллергических заболеваний у ребенка . Это говорит о том, что исследований, оценивающих связь между материнской микробиотой во время беременности и риском развития аллергических заболеваний у потомства, не хватает.
В данном проспективном исследовании пар матерей и младенцев мы попытались изучить взаимосвязь между пищевой аллергией и микробиотой кишечника в третьем триместре беременности и в раннем младенческом возрасте путем сбора и анализа образцов кала матерей в течение 1-2 недель до родов и младенцев в пяти временных точках. Из 202 пар мать-дитя, 135, которые соответствовали критериям и регулярно наблюдались, были включены в когорту исследования. Они были разделены на группу с пищевой аллергией (группа FA; n = 24) и группу без аллергии (группа NA; n = 44) в зависимости от того, была ли у детей пищевая аллергия в возрасте 1 года.
Микробиота материнского кала, исследованная до родов, не имела различий в альфа-разнообразии и бета-разнообразии между группами NA и FA. Это говорит о том, что микробиота кишечника здоровых беременных женщин в третьем триместре беременности схожа по видовому составу и численности. Однако мы выявили несколько родов бактерий, относительная численность которых значительно различалась между двумя группами.
Относительная численность Holdemania была значительно выше в группе NA, чем в группе FA. Holdemania - грамположительный анаэробный род, принадлежащий к семейству Erysipelotrichaceae и участвующий в катаболизме муцина, который может способствовать повреждению кишечного барьера и вызвать системный воспалительный ответ после попадания в слизистую оболочку кишечника. Он был связан с питанием во время беременности, т.е. высокое потребление клетчатки было связано с более высокой численностью Holdemania. Обилие Holdemania также положительно коррелировало с общим количеством полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и ω-3 и ω-6 ПНЖК.
Результаты мета-анализа свидетельствуют о пользе повышенного содержания ω-3 ПНЖК в материнском рационе и исходах детских аллергических заболеваний, включая пищевую аллергию. Таким образом, обилие Holdemania в материнском кале во время беременности потенциально является важным предиктором пищевой аллергии у потомства. Относительная численность этой бактерии в микробиоте кишечника младенца была очень низкой, что позволяет предположить, что ее влияние на пищевую аллергию у потомства не коррелирует с ее содержанием в микробиоте кишечника младенца. Мы также обнаружили Holdmania в микробиоте кишечника младенцев только в день 1, хотя в другое время их не было. Возможно, существует корреляция между микробиотой кишечника младенцев (меконий) и микробиотой матери в третьем триместре.
Напротив, в материнских образцах относительная численность Clostridium IV, Clostridium XIVa и Lactococcus в группе FA была высокой. Эти виды Clostridium редко упоминались в исследованиях микробиоты кишечника матери и пищевой аллергии у потомства; однако в исследованиях микробиоты кишечника новорожденных и аллергических заболеваний наблюдалось совпадение. Важно отметить, что обилие Clostridium XIVa и Lactococcus в микробиоте кишечника младенцев с пищевой аллергией было низким. Лактококки являются пробиотиком, который помогает предотвратить развитие пищевой аллергии, что противоречит нашим данным о микробиоте кишечника матери. В микробиоте кишечника младенца относительная численность этой бактерии была значительно ниже через 1 месяц, и не было значительной разницы между двумя группами в каждой временной точке, что позволяет предположить, что влияние Lactococcus на пищевую аллергию младенца может играть центральную роль при колонизации кишечника младенца.
Микробиота кишечника младенцев динамично меняется в раннем возрасте. Наше исследование показало, что богатство микробиоты кишечника в группах NA и FA было самым высоким в первый день после рождения, затем постепенно снижалось, достигло самого низкого уровня в 1 месяц после рождения и постепенно увеличивалось, при этом наблюдались значительные различия между 1 днем и другими временными точками, что позволяет предположить, что микробиота мекония младенцев может быть подвержена влиянию микробиоты кишечника в третьем триместре беременности. Сравнение микробиоты кала младенцев двух групп выявило значительную разницу в альфа-разнообразии в 1 месяц; однако не было никакой разницы в бета-разнообразии в какой-либо временной точке. Эти результаты показывают, что микробиота кишечника у младенцев может перестраиваться после рождения. Этот процесс реконструкции делится на два этапа: от рождения до 1 месяца и от 1 до 6 месяцев.
Микробиота кишечника здоровых новорожденных также подверглась динамической реконструкции, о чем свидетельствуют изменения на уровне филумов. В нашем исследовании относительная численность Actinobacteria была сходной между двумя группами с момента рождения до 1 месяца, причем в группе NA она была немного выше, чем в группе FA. Однако с 1 до 6 месяцев эта разница в относительной численности актинобактерий между двумя группами постепенно увеличивалась. В 6 месяцев численность актинобактерий внезапно снизилась в группе NA; в группе FA такой тенденции не наблюдалось. Аналогичным образом, тенденция изменения и относительная численность Firmicutes были схожи во время рождения до 1 месяца. В 1-6 месяцев разница между двумя группами постепенно увеличивалась. В 6 месяцев численность внезапно увеличилась в группе NA, а в группе FA таких колебаний обнаружено не было. Эти результаты позволяют предположить, что численность Actinobacteria и Firmicutes колебалась более динамично в раннем возрасте (6 месяцев после рождения), и эти колебания могут быть полезны для профилактики пищевой аллергии. Это похоже на некоторые результаты, о которых сообщалось ранее в другом исследовании.
Мы наблюдали некоторые различия между группами NA и FA на уровне родов. Относительная численность Anaerotruncus в первый день, Roseburia и Ruminococcus в третий день, а также Erysipelotrichaceae в 3 месяца была значительно выше в группе NA, чем в группе FA, что позволяет предположить, что эти роды могут оказывать защитное действие на младенческую пищевую аллергию. Anaerotruncus, принадлежащий к семейству Ruminococcaceae, которое включает бактерии, продуцирующие короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), оказывает защитное действие против пищевой аллергии.
Розебурия является микроорганизмом, вырабатывающим бутират, и считается потенциальным индикатором здоровья кишечника; установлена связь между Roseburia и заболеваниями кишечника, включая воспалительные заболевания кишечника и рак толстой кишки. Сообщалось также, что Roseburia укрепляет барьерную функцию кишечника и увеличивает популяцию Treg, что может быть полезно при пищевой аллергии. Род Ruminococcus участвует в защите от астмы через производство КЦЖК и летучих веществ, способных уменьшать T-хелперные клетки 2-го типа, опосредованное аллергическое воспаление дыхательных путей а также предполагается, что он может участвовать в развитии толерантности к овальбумину.
Сообщалось, что Erysipelotrichaceae также является ключевой бутират-продуцирующей бактерией, которая, по имеющимся данным, более многочисленна в микробиоте кишечника в течение первого месяца жизни у младенцев с IgE-опосредованной пищевой аллергией. Мы заметили, что у этих бактерий есть одна общая черта: они являются бактериями, продуцирующими КЦЖК. Недавно было высказано предположение, что КЦЖК, основной класс метаболитов, производимых микробиотой кишечника, оказывают благоприятное воздействие на пищевую аллергию. Некоторые исследования показывают, что бутират КЦЖК непосредственно влияет на тучные клетки, эпигенетически регулируя сигнальные молекулы, опосредованные FcεR). Таким образом, непосредственно подавляя IgE-опосредованную дегрануляцию тучных клеток и индуцированный аллергеном выброс гистамина, микробные КЦЖК, такие как бутират, могут оказывать терапевтическое воздействие на пищевую аллергию человека.
В одном из исследований сообщалось, что у детей с аллергией на молоко уровень бутирата в кале был ниже, чем у здоровых людей. В целом, эти результаты свидетельствуют о важной роли пищевых волокон и КЦЖК в укреплении целостности эпителиального барьера, толерантности полости рта и защите от пищевой аллергии. Интересно, что в данном исследовании мы наблюдали, что обилие бактерий, продуцирующих КЦЖК, в кале младенцев без аллергии было значительно выше, чем у младенцев с пищевой аллергией. Это позволяет предположить, что высокая численность КЦЖК-продуцирующих бактерий в кишечнике может иметь защитный эффект в отношении пищевой аллергии, возможно, за счет увеличения концентрации КЦЖК, особенно масляной кислоты, в кишечнике. Однако необходимо дальнейшее изучение конкретных механизмов влияния микробиоты кишечника на развитие пищевой аллергии с использованием мышиных моделей.
Мы наблюдали, что Prevotella была вторым доминирующим родом бактерий в микробиоте материнского кишечника. Однако в микробиоте кишечника новорожденных относительная численность Prevotella была выше только в первый день после рождения и ниже в более поздние сроки, что позволяет предположить, что микробиота кишечника матери в третьем триместре беременности частично влияет на микробиоту мекония потомства. Тем не менее, при восстановлении микробиоты кишечника у потомства этот эффект не сохранился. Увеличение численности Prevotella в микробиоте кишечника матери во время беременности оказывает защитный эффект в отношении пищевой аллергии, который не связан с численностью Prevotella в микробиоте кишечника потомства. В нашем исследовании относительная численность Prevotella в микробиоте кишечника матери в группе NA была выше, чем в группе FA, хотя существенной разницы между двумя группами не было. В обеих группах наличие Holdemania - ассоциированной с пищевой аллергией у потомства - не было связано с обилием этой бактерии в микробиоте кишечника новорожденных. Можно предположить, что влияние материнской микробиоты кишечника на пищевую аллергию у потомства опосредовано не только регулированием изменений в микробиоте кишечника младенца, но и метаболитами.
Данное исследование имело определенные ограничения. Во-первых, для анализа взаимосвязи между материнской (во время беременности) и кишечной микробиотой новорожденных мы сравнивали изменения только основной флоры и дифференциальных бактерий между материнской (во время беременности) и кишечной флорой новорожденных. Во-вторых, как микробиота молока, так и микробиота слюны могут влиять на состав микробиоты кишечника; однако мы не собирали образцы молока и слюны, что может объяснить расхождения между нашими результатами и результатами предыдущих исследований.
Заключение
В данном исследовании материнское носительство Holdemania в третьем триместре беременности в значительной степени предсказывает отсутствие пищевой аллергии у потомства. Однако значительной корреляции с характером распределения микробиоты кишечника у потомства не наблюдалось. Микробиота кишечника матери в третьем триместре беременности коррелировала с микробиотой кишечника младенца в первый день после рождения (меконий). Однако этот эффект не сохранялся после восстановления микробиоты кишечника младенца после рождения, что позволяет предположить, что влияние материнской микробиоты кишечника на пищевую аллергию у потомства может быть опосредовано не только через регуляцию изменений в микробиоте кишечника младенца.
Микробиота кишечника младенца претерпевает динамические изменения уже в раннем возрасте. Численность фил Actinobacteria и Firmicutes более динамично колеблется в раннем периоде жизни, что может быть полезно для профилактики пищевой аллергии. КЦЖК-продуцирующие бактерии, особенно бактерии, продуцирующие масляную кислоту, включая Anaerotruncus, Roseburia, Ruminococcus и Erysipelotricaceae, могут оказывать защитное действие против пищевой аллергии. Тем не менее, конкретный механизм, ответственный за это явление, требует дальнейшего изучения.
