По оценкам, 70% внутрибольничных инфекций устойчивы к одному или нескольким антибиотикам.
Антибиотики составляют 80% препаратов, назначаемых женщинам во время беременности, и применяются у 35% беременных женщин в западных странах, что создает потенциальный риск вертикальной передачи антибиотикорезистентности от матери к потомству. Такие патогены, как Salmonella, являются распространенной причиной диареи и основной причиной смертности от диарейных заболеваний. Патогены ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter), обладающие резистентностью к антимикробным препаратам, являются основной причиной опасных для жизни нозокомиальных инфекций во всем мире. В сочетании с усовершенствованием методов определения резистентности к антибиотикам, срочно необходимо найти новые способы лечения патогенов, особенно антибиотикоустойчивых бактерий. Выявление биоактивных соединений из микробиома кишечника и окружающей среды, которые воздействуют на антибиотикорезистентные бактерии, является важной новой стратегией.
Комменсальные бактерии составляют нормальную и здоровую микробиоту, которая коэволюционировала вместе с человеком и играет важную роль в обеспечении питательными веществами и защите от вторжения патогенов. Предыдущие исследования также продемонстрировали сильное влияние лечения антибиотиками на микробные сообщества с фундаментальным снижением богатства и разнообразия микробиоты кишечника. Примечательно, что нарушение здорового микробиома, связанное с лечением антибиотиками, может привести к ухудшению колонизационной устойчивости и повышению восприимчивости к новым инфекциям.
Микробиом кишечника представляет собой еще не изученный богатый резервуар биологически активных соединений, способных защитить организм человека от вторжения патогенов. Особый интерес представляет открытие двух типов мишеней микробиома кишечника для защиты от патогенов:
i) прямое взаимодействие комменсальных бактерий с патогенами и
ii) метаболиты, вырабатываемые, выделяемые или преобразуемые бактериями кишечника.
Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) является эффективным методом лечения инфекций, вызванных Clostridioides difficile, а также перспективным методом терапии других желудочно-кишечных заболеваний, включая синдром раздраженного кишечника и даже неврологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона. Однако содержание фекальной микробиоты доноров очень динамично, и ТФМ также несет потенциальный риск передачи заболеваний от донора. Для лечения рецидивирующей инфекции C. difficile и воспалительных заболеваний кишечника в клинических испытаниях были разработаны более эффективные микробные консорциумы с определенным количеством жизнеспособных бактерий, которые дали многообещающие результаты.
В нашем предыдущем исследовании было выявлено значительное снижение роста Salmonella Enteritidis после введения анаэробно культивированной микробиоты кишечника человека. Хотя использование штаммов бактерий для снижения патогенного роста является эффективной стратегией, недавние исследования показали, что метаболиты, продуцируемые микробиотой, такие как липиды, аминокислоты и короткоцепочечные жирные кислоты, оказывают множественное воздействие на патогенную инвазию и сигнальные механизмы хозяина.
Влияние пропионата, который продуцируется комменсальными бактериями, было идентифицировано как изменяющее колонизацию Salmonella. Кроме того, сукцинат был изучен как сигнальный метаболит для вирулентности Salmonella. Сообщается, что антимикробные пептиды обладают значительной эффективностью против широкого спектра бактерий, практически не вызывая резистентности к антимикробным препаратам, а большинство биологически активных антибиотиков получают из микроорганизмов в качестве вторичных метаболитов. Для поиска нового класса микробных природных продуктов для борьбы с антибиотикорезистентностью также были разработаны многочисленные стратегии на основе омики с использованием высокопроизводительного скрининга, метагеномики и метаболомики.
Мы использовали мультиомический подход, который объединил полногеномное секвенирование (WGS) 74 комменсальных изолятов микробиома кишечника с метаболомным анализом для выявления их метаболического взаимодействия с Salmonella и другими антибиотикорезистентными патогенами. Мы оценили различия в функциональном потенциале этих отобранных изолятов на основе профилей аннотаций WGS. Кроме того, были определены наиболее измененные метаболиты в супернатантах совместной культуры отобранных комменсальных изолятов микробиома кишечника, включая ряд дипептидов, и исследована их способность предотвращать рост различных антибиотикорезистентных бактерий.
Метаболиты были протестированы на ингибирующие рост свойства в отношении группы патогенов, резистентных к антибиотикам (S. Enteritidis, S. Typhimurium, S. aureus, Escherichia coli и K. pneumoniae). Штаммы C. perfringens, C. butyricum и E. maltosivorans были идентифицированы как ключевые микробы, подавляющие рост Salmonella. Было обнаружено, что аденозин и аденин напрямую подавляют рост патогенных микроорганизмов, включая несколько патогенов с множественной лекарственной резистентностью.
Наши результаты демонстрируют убедительный пример того, что микробиом кишечника - это золотая жила для биологически активных продуктов, включая ранее неизвестные метаболиты, и что микробиом кишечника производит метаболиты, включая класс дипептидов, которые потенциально могут быть использованы для создания противоинфекционных препаратов, особенно против антибиотикорезистентных патогенов. Созданная нами программа по обнаружению и проверке биоактивных метаболитов из микробиома кишечника в качестве новых кандидатов для борьбы с инфекциями с множественной лекарственной резистентностью представляет собой новый путь к открытию перспективных антимикробных препаратов.
