Адаптивность бактерий и передача генов резистентности к противомикробным препаратам в сочетании с чрезмерным и неправильным использованием антибиотиков привели к тому, что антибиотики, на которые мы полагались для борьбы с инфекциями, теряют свою силу.
Поиск новых противомикробных соединений - это одна часть решения этой растущей проблемы, другая - сохранение эффективности уже существующих антибиотиков. Адъюванты антибиотиков - это соединения, которые сами по себе практически не проявляют антимикробной активности. Скорее, они взаимодействуют с антибиотиками для минимизации или даже блокирования бактериальной резистентности, чтобы восстановить и сохранить активность антибиотиков.
Существует целый ряд механизмов, благодаря которым бактерии становятся резистентными к антибиотикам. В некоторых случаях резистентность связана с внутренними клеточными особенностями (например, внешняя мембрана грамотрицательных бактерий может затруднять проникновение антибиотиков в клетку). Бактерии также приобретают резистентность в результате адаптации или приобретения генетических элементов, несущих гены AMR (например, плазмиды). Независимо от того, как бактерии приобретают способность сопротивляться антибиотикам, методы, которые они используют для выполнения этой задачи, сильно варьируют, включая ферментативную инактивацию препаратов, выведение молекул антибиотика из клетки с помощью эффлюксных насосов или модификацию препарата таким образом, что он перестает быть эффективным.
Большинство антибиотических адъювантов, которые исследуются или активно используются в клинике, направлены на бактериальные молекулы или клеточные структуры, играющие центральную роль в этих механизмах резистентности. С этой целью изучаются 3 основных класса адъювантов: ингибиторы β-лактамаз, ингибиторы эффлюксных насосов (EPIs) и пермеабилизаторы мембран, причем первый из них на сегодняшний день демонстрирует наибольший клинический успех.
β-лактамные антибиотики, включая пенициллины, цефалоспорины и карбепенемы, являются одними из наиболее широко используемых антибиотиков, отчасти благодаря их широкому антимикробному действию (они могут воздействовать как на грамположительные, так и на грамотрицательные бактерии). Эти препараты ингибируют белки, участвующие в биосинтезе пептидогликана (т.е. пенициллин-связывающие белки, или PBP), что приводит к потере жизнеспособности клеток и их окончательному лизису. Однако многие бактерии, включая условно-патогенные микроорганизмы, такие как Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa, имеют собственное оружие в виде β-лактамаз.
Эти ферменты, часто приобретаемые путем горизонтального переноса генов, инактивируют β-лактамные антибиотики путем разрыва β-лактамного кольца, присущего их структуре. Хотя существует множество различных типов β-лактамаз, они делятся на две основные группы: те, чья активность зависит от остатка серина в активном сайте (сериновые β-лактамазы), и те, которые используют 1 или 2 иона цинка для катализа реакции (металло-β-лактамазы).
К счастью, у клиницистов есть несколько адъювантов (т.е. ингибиторов β-лактамаз) для борьбы с бактериями, содержащими β-лактамазы. Эти соединения предотвращают инактивацию бактерий β-лактамами несколькими способами, в том числе путем связывания и блокирования активного сайта β-лактамазы. Они играют важную роль в поддержании эффективности β-лактамов на фоне распространения резистентности.
В настоящее время существует 6 ингибиторов β-лактамаз, одобренных для клинического применения: клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам, авибактам, варборбактам и релибактам, каждый из которых имеет небольшие различия в химической структуре и активности. Все соединения назначаются в комбинации с конкретным антибиотиком. Например, клавулановая кислота всегда назначается вместе с амоксициллином, а сульбактам - в паре с ампициллином. Используемая пара ингибитор β-лактамазы-антибиотик зависит от инфекции и профиля резистентности организма, вызывающего инфекцию.
Не все ингибиторы эффективны против каждого типа сериновых β-лактамаз, которых существует несколько классов, и ни один из существующих ингибиторов не работает против металло-β-лактамаз. Поскольку металло-β-лактамазы вызывают резистентность ко всем пенициллинам, цефалоспоринам и карбапенемам, а их распространенность в мире растет, ученые упорно работают над поиском соединений, эффективно ингибирующих эти ускользающие ферменты.
Исследователи также выявляют новые ингибирующие соединения, которые используют механизмы, отличные от прямого ингибирования β-лактамаз. Например, недавнее исследование, опубликованное в журнале mBio, показало, что пуриновые нуклеозиды гуанин и ксанотозин могут повторно сенсибилизировать метициллин-устойчивый Staphyloccocus aureus к β-лактамным антибиотикам путем снижения клеточного уровня вторичного мессенджера c-di-AMP, который необходим для резистентности к β-лактамам.
Усилия по расширению пула ингибиторов β-лактамаз дополняются усилиями, направленными на разработку других типов адъювантов, в частности EPIs и пермеабилизаторов мембраны. Также были изучены адъюванты, не относящиеся к этим двум группам, включая бактериофаги и соединения, направленные на регуляторы микробного ответа (сигнальные белки, участвующие в многочисленных бактериальных физиологических процессах).
Встроенные в бактериальные мембраны, эффлюксные насосы выводят вещества, включая антибиотики, из клетки. Некоторые эффлюксные насосы выделяют специфические молекулы, в то время как другие неспецифичны и выделяют разнообразные соединения. EPI являются адъювантами, которые восстанавливают чувствительность к антибиотикам, не позволяя резистентным бактериям выбрасывать антибиотики из клетки, тем самым увеличивая их внутриклеточную концентрацию и активность. Это может происходить путем препятствования сборке компонентов насосов на мембране или путем ингибирования экспрессии генов, кодирующих компоненты насосов, среди прочих механизмов.
В лабораторных условиях EPI PAβN, используется для усиления действия антибиотиков на грамотрицательные бактерии, хотя по разным причинам, включая токсичность, его нельзя использовать в клинической практике. Другие соединения могут оказаться более перспективными. Например, ученые показали, что 4-гексилрезорцинол (4-HR), природное соединение растительного происхождения, снижает минимальную концентрацию антибиотиков, необходимую для подавления роста таких бактерий, как E. coli и S. aureus, в 2-50 раз, в зависимости от антибиотика. Более того, комбинация 4-HR и антибиотика полимиксина B повысила выживаемость в мышиной модели сепсиса, вызванного K. pneumoniae, по сравнению с одним антибиотиком. Тем не менее, ингибиторы EPI, в отличие от ингибиторов β-лактамаз, в настоящее время в клинике не используются. Продвижение EPIs в клинической практике будет зависеть, в частности, от лучшего понимания функции и субстратов EPIs в бактериальных патогенах и способов их воздействия.
Для своего действия антибиотики обычно должны проходить через бактериальную мембрану посредством диффузии или мембранных каналов (поринов). Это может быть непросто, особенно если речь идет о дополнительных внешних мембранах у грамотрицательных бактерий. Поэтому соединения, способствующие диффузии антибиотиков через мембрану, стали бы желанным дополнением к набору вспомогательных средств для антибиотиков.
Недавно исследователи обнаружили, что соединение, известное как NV716, связывает липополисахариды на внешней мембране P. aeruginosa и пермеабилизирует мембрану. При этом бактерия вновь становится чувствительной к антибиотикам, от которых отказались (т.е. к тем, которые уже не используются против микроорганизмов из-за резистентности, таким как доксициклин, рифампицин и хлорамфеникол). NV716 также действует как EPI, что свидетельствует о том, что адъюванты могут иметь более одного молекулярного механизма.
Другие потенциальные пермеабилизаторы можно получить из веществ, выделяемых из растений и ... из акул. Существующие соединения также могут быть перепрофилированы в адъюванты, разрушающие мембраны. Например, было показано, что противомалярийный препарат мефлохин изменяет текучесть мембраны S. aureus и потенцирует активность β-лактамного антибиотика оксациллина против метициллин-резистентных и чувствительных штаммов бактерий.
Адъюванты антибиотиков являются важной частью решения проблемы кризиса AMR, но их одних недостаточно. Скорее, они являются частью взаимосвязанной сети тактик, которые включают в себя обеспечение стратегического использования антибиотиков именно для лечения бактериальных инфекций и повышение уровня образования в области антибиотиков для людей во всех сферах общества, включая тех, кто работает в здравоохранении и сельском хозяйстве. Поиск новых противомикробных препаратов, наряду с расширением нашего репертуара вспомогательных средств, также будет иметь важное значение для обеспечения будущего, в котором излечимые бактериальные инфекции останутся излечимыми.
