CDC недавно сообщил, что в США ежегодно происходит более 2,8 млн. инфекций, резистентных к антибиотикам, и 50% антибиотикоустойчивых угроз составляют грамотрицательные бактерии.
Анализ антибиотиков в клинической разработке, проведенный Pew Charitable Trusts, показал, что в период с 2014 по 2018 год было 67 кандидатов, из которых 26 имели активность против грамотрицательных бактерий.
Из одобренных FDA антибиотиков с 2014 по 2019 год 10 из 13 имеют активность против грамотрицательных бактерий. Однако новые антибиотики срочно необходимы в связи с ростом числа инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, особенно устойчивыми к антибиотикам штаммами. По состоянию на декабрь 2019 года, 13 антибиотиков проходят испытания 3-й фазы во всем мире, и семь из них в настоящее время оцениваются как варианты для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными патогенными микроорганизмами.
ИНГИБИТОРЫ БЕТА-ЛАКТАМАЗЫ
Цефепим/энметазабактам
Энметазабактам, ранее известный как AAI101, является новым ингибитором сульфона пенициллановой кислоты с расширенным спектром бета-лактамазы (ESBL). Он показал ингибирующую активность против CTX-M, TEM, SHV и других бета-лактамаз класса А Ambler, но не повышает потенцию цефепима против Pseudomonas aeruginosa.
Цефепим/энметазабактам предназначен для борьбы с ESBL-продуцирующими энтеробактериями. Потенциальные показания включают в себя сложные инфекции мочевыводящего тракта (ИМТ), в том числе острый пиелонефрит (ОП), сложные кишечные инфекции (СКИ) и внутрибольничную или ассоциированную с ИВЛ бактериальную пневмонию.
Было установлено, что цефепим/энметазабактам превосходит пиперациллин/тазобактам при лечении ИМТ в клинических испытаниях третьей фазы ALLIUM. Успех был определен как сочетание клинического лечения и микробиологической эрадикации, и он был у 273 из 345 (79,1%) пациентов в группе цефепима/энметазабактама по сравнению с 196 из 333 (58,9%) пациентов в группе пиперациллина/тазобактама (95% CI, 14,3%-27,9%). У пациентов с патогенными ESBL микроорганизмами, успех наблюдался у 56 из 76 (73,7%) пациентов, получавших цефепим/энметазабактам, по сравнению с 34 из 66 (51,6%) пациентов, получавших пиперациллин/тазабактам.
Цефепим/таниборбактам
Таниборбактам, ранее известный как VNRX-5133, представляет собой новый циклический ингибитор боронат бета-лактамазы ( BLI ), который блокирует как серин-, так и металлобеталактамазу. Таниборбактам восстанавливает антибактериальную активность цефепима в отношении энтеробактерий и P. aeruginosa, продуцирующих клинически важные бета-лактамазы, включая бета-лактамазы типа CTX-M, KPC-, OXA-, NDM- и VIM.
Исследование in vitro оценило эту комбинацию препаратов в сравнительном исследовании 500 грамотрицательных штаммов из Китая, и, по сравнению с цефтазидимом/авибактамом, цефепим/таниборбактам проявлял более мощную активность в отношении различных производителей ESBL-, AmpC и металлобеталактамазы. В настоящее время проводится рандомизированное, двойное слепое исследование фазы 3, оценивающее безопасность и эффективность цефепима/таниборбактама по сравнению с меропенемом у пациентов с ИМТ.
Сульбактам/дурлобактам
Дурлобактам, также известный как ETX2514, является новым, диазабициклооктенон ингибитором BLI, который демонстрирует мощное ингибирование класса А, С и D бета-лактамаз. Кроме того, он показал in vitro активность против некоторых энтеробактерий.
Исследование фазы 2 не выявило существенных различий в безопасности и эффективности сульбактама/дурлобактама по сравнению с имипенем-циластатином у пациентов с ИМТ, в том числе при лечении ОП.
Сульбактам/дурлобактам показал отличную активность in vitro против карбапенем-устойчивых Acinetobacter baumannii в сравнении с колистином, амикацином, миноциклином и с сульбактамом.
В настоящее время 3-я фаза исследования оценивает эффективность и безопасность сульбактама/дурлобактама плюс имипенем-циластатин по сравнению с колистином плюс имипенем-циластатин у пациентов с инфекциями, вызванными комплексом A. baumannii-calcoaceticus (испытание ATTACK).
КАРБАПЕНЕМЫ
Сулопенем (Sulopenem)
Сулопенем - это стабильный AmpC тиопенем, который может вводиться как внутривенно, так и орально. FDA разрешило его использование по следующим показаниям: ИМП, СКИ, внебольничная пневмония, острый простатит, гонококковый уретрит и воспалительные заболевания органов таза.
В клиническом испытании 3-й фазы Сулопенем в отношении резистентных Enterobacteriaceae (SURE) оценивали сулопенем в сравнении с эртапенемом, после чего у пациентов с заболеваниями ИМП применяли пероральный ципрофлоксацин плюс метронидазол или амоксициллин/клавуланат.
В данном исследовании сулопенем не смог соответствовать требуемым критериям (85,5% - сулопенем, 90,2% - эртапенем; 95% - CI, -10,3% - 1%).
Компания, разрабатывающая Сулопенем, Iterum Therapeutics, недавно опубликовала пресс-релиз о результатах их испытания 3-ей фазы с оценкой сулопенема для лечения несложных ИМТ (SURE1). Общий процент успеха результатов испытания составил 62,6% в группе сулопенем по сравнению с 36% в группе ципрофлоксацинов (процентная разница 26,6%; 95% CI, 15,1-37,4.
Однако это преимущество не наблюдалось в выборке хинолоночувствительных с подтвержденным микробиологическим диагнозом (Micro-MITT).
Разница в общей реакции на лечение, вероятно, была обусловлена большим количеством бессимптомных бактериурий в группе сулопенема по сравнению с теми, кто получал ципрофлоксацин, и поэтому его клиническое значение требует дальнейшего изучения.
Тебипенем
Тебипенем-пивоксил гидробромид (TBPM-PI-HBr; ранее SPR994) является пероральной про-формой тебипенема карбапена. Он преобразуется в активный метаболит в плазме крови и обладает активностью против ESBL-продуцирующих энтеробактерий.
Тебипенем-пивоксил был впервые введен в практику в Японии в 2009 году, но TBPM-PI-HBr является новой формулой. В настоящее время он разрабатывается как карбапенем для перорального применения при лечении ИМП. Данные in vitro показывают, что тебипенем является более мощным, чем имипенем и эквипотентным к меропенему против Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Proteus mirabilis, а производство ESBL- и/или AmpC-бета-лактамазы не оказывает отрицательного воздействия на его деятельность.
Ожидаются результаты 3-й фазы исследования, в которой проводится сравнение эффективности, безопасности и фармакокинетики TBPM-PI-HBr с эртапенемом IV у пациентов с ИМП или ОП (ADAPT-PO).
НОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ТОПОИЗОМЕРАЗЫ
Гепотидацин
Гепотидацин, ранее известный как GSK2140944, является новым триазааценафтилен ингибитором топоизомеразы бактериального типа II.
Он избирательно ингибирует репликацию бактериальной ДНК, взаимодействуя уникальным образом на субъединице GyrA гиразы бактериальной ДНК и субъединице ParC бактериальной топоизомеразы IV.
В настоящее время гепотидацин оценивается в 3-й фазе исследования по сравнению с нитрофурантоином для лечения неосложненных ИМП. Однако он имеет ограниченный грамотрицательный спектр охвата, и пациенты с ИМП, обусловленной P. aeruginosa или энтеробактериями, отличными от кишечной палочки, исключаются из исследования.
Несмотря на то, что гепотидацин не проявляет активности в отношении Chlamydia trachomatis, его основным потенциальным показанием может быть несложная мочеполовая гонорея, в том числе в случаях, вызванных лекарственно-устойчивой Neisseria gonorrhoeae. Несмотря на свой новый механизм действия, возникновение резистентности по-прежнему вызывает беспокойство, поскольку резистентность наблюдалась у трех изолятов N. gonorrhoeae в ходе исследования 2-й фазы.
Золифлодацин
Золифлодацин является спиропиримидинетрионом с новым механизмом действия, поскольку он нацелен на бактериальный тип-II топоизомеразы (GyrB) и тормозит микробный синтез, задерживая расщепленный комплекс ковалентной гиразы и образование циркулярной (fused circular) ДНК. Эффективность данного механизма действия подтверждена в отношении штаммов N. gonorrhoeae, устойчивых к ципрофлоксацину и цефтриаксону, а также стафилококков Staphylococcus aureus, устойчивых к фторхинолону и ванкомицину.
Кроме того, золифлодацин проявляет активность в отношении C. trachomatis, C. pneumonia, Mycoplasma genitalium и Mycoplasma ureaplasma. Исследование 2-й фазы, сравнивающее золифлодацин только с цефтриаксоном, показало, что большинство неосложненных мочеполовых и ректальных гонококковых инфекций успешно лечились пероральным золифлодацином, но он не был эффективен при фарингеальных инфекциях.
В настоящее время проводится испытание 3-й фазы, в ходе которого проводится сравнение золифлодацина с цефтриаксоном плюс азитромицин для лечения неосложненной гонореи.
В заключении
Растет устойчивость к антибиотикам, особенно N. gonorrhoeae, ESBL-продуцирующих Enterobacteriaceae, и карбапенем-резистентность. В последние годы было одобрено несколько новых антибиотиков, активных против грамотрицательных патогенов, и в настоящее время в стадии разработки находится еще больше антибиотиков. Однако эти потенциальные новые агенты потребуют тщательного изучения местных эпидемиологических закономерностей и оценки того, каких пациенты смогут безопасно ими лечиться.
