Растущая резистентность к макролидным антибиотикам, нацеленным на рибосомы, ограничивает их клиническое применение и побуждает к поиску более совершенных соединений.
Новый антибиотик, действующий на две различные клеточные мишени, в 100 миллионов раз усложнит развитие резистентности у бактерий, говорится в новом исследовании Университета Иллинойса. В статье, опубликованной в журнале Nature Chemical Biology, исследователи изучили, как класс синтетических препаратов под названием макролоны нарушают функции бактериальных клеток. Их эксперименты показали, что макролоны могут действовать двумя разными способами - либо вмешиваясь в производство белков, либо нарушая структуру ДНК. Поскольку бактериям приходится защищаться от обеих атак одновременно, исследователи подсчитали, что развитие резистентности к препарату практически невозможно.
Макролоны - это синтетические производные макролидов с хинолоновой боковой цепью, структурно схожие с фторхинолонами, нацеленными на ДНК-топоизомеразу.
«Особенность этого антибиотика в том, что он воздействует на две разные цели в бактериях», - пояснил соавтор исследования Юрий Поликанов. «Если антибиотик поражает обе мишени в одинаковой концентрации, то бактерии теряют способность стать резистентными за счет приобретения случайных мутаций в любой из двух мишеней». В отличие от макролидных или фторхинолоновых антибиотиков, макролоны с двойной мишенью менее склонны к селекции резистентных бактерий, несущих мутации сайта-мишени, или к активации индуцибельных генов резистентности к макролидам.
Группа Поликанова, специализирующаяся на структурной биологии, изучила, как эти препараты взаимодействуют с рибосомами и обнаружила, что они связываются с ними более плотно, чем традиционные макролиды. Макролоны даже способны связывать и блокировать рибосомы устойчивых к макролидам штаммов бактерий и не вызывают активации генов резистентности. В других экспериментах проверялось, в каких дозах макролоны преимущественно ингибируют рибосому или фермент ДНК-гиразу. Хотя многие препараты лучше блокировали одну или другую мишень, наиболее перспективным оказался тот, который при минимальной эффективной дозе воздействовал на обе.
«Преимущество в том, что, поражая две цели в одной и той же концентрации, вы делаете практически невозможным для бактерий создать генетическую защиту», - отметил Поликанов. «Главный результат всей этой работы - понимание того, как нам нужно двигаться дальше. А данные, которое мы даем химикам, заключаются в том, что нужно оптимизировать макролоны так, чтобы они поражали обе цели».
