Бактериальный менингит: история диагностики и лечения
Менингококковый менингит - это потенциально смертельная бактериальная инфекция головного мозга и окружающих тканей, которая на протяжении сотен лет была причиной значительной заболеваемости и смертности.
Сегодня, несмотря на эффективную терапию и доступные вакцины, все еще происходят спорадические вспышки заболевания со смертельным исходом. Какова история менингококкового менингита и как это заболевание продолжает побеждать, несмотря на все достижения технического прогресса?
Менингококковый менингит вызывается Neisseria meningiditis, грамотрицательной коккобациллой, которая инфицирует исключительно человека. Приблизительно 10% населения в любой момент времени являются носителями этого микроорганизма в ротоглотке, причем колонизация ротоглотки всегда предшествует инфекции - именно этот фактор, вероятно, способствовал вспышкам заболевания в XIX веке, когда люди часто жили в тесных помещениях или постоянно находились в тесном контакте друг с другом.
Два наиболее распространенных типа менингококковых заболеваний - менингит, инфекция оболочек головного и спинного мозга, и инфекция кровотока (также известная как менингококцемия), которая часто приводит к сепсису, экстремальной реакции организма на инфекцию. Оба типа инфекции в конечном итоге могут привести к смерти; у менингококковой инфекции довольно высокий уровень смертности (10-15%), даже при соответствующем лечении антибиотиками.
Хотя менингококковая инфекция может поразить любого человека, некоторые группы населения подвержены большему риску, в том числе дети младше 12 месяцев, подростки и молодые взрослые. Типичные симптомы менингита - головная боль, ригидность шеи, лихорадка, спутанность сознания, светочувствительность и тошнота/рвота. Однако у людей с инфекциями кровеносной системы или тяжелыми инфекциями суставов типичные признаки инфекции могут отсутствовать. Поэтому медицинские работники и население (семья, друзья и другие люди) должны быть осведомлены о других симптомах, в том числе гриппоподобных.
История лечения и профилактики менингококкового менингита
Несмотря на то, что менингококковый менингит, возможно, поражает людей уже тысячи лет, официально это заболевание было описано только в 1805 году Гаспаром Вьешо, швейцарским врачом общей практики. После этого болезнь называли по-разному: неинфекционная злокачественная церебральная лихорадка, Diplococcus pneumoniae, Diplococcus intracellularis meningiditis и, наконец, менингококковый менингит. В XIX веке прогноз менингококковой болезни был настолько плохим, что с ней соперничали только чума и холера.
Высокая смертность от N. meningiditis в XIX веке приводила к отчаянным медицинским действиям, включая различные причудливые и потенциально опасные «методы лечения». Методы включали кровопускание, употребление алкоголя и опиума, использование ртути, как местно, так и перорально, серно-эфирные компрессы, дренирование спинномозговой жидкости (СМЖ) и прокол субарахноидального пространства, которое окружает головной и спинной мозг и содержит спинномозговую жидкость.
Хотя методы диагностики менингококкового менингита (например, окрашивание по Граму и культивирование) оставались практически неизменными до недавнего времени, терапевтические подходы претерпели значительные изменения в период с 1890-х по 1980-е годы. Путь к сывороточной терапии был проложен исследователями в 1890-х годах, которые продемонстрировали ее эффективность против Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae и Streptococcus pneumoniae.
Немецкий физиолог Эмиль фон Беринг получил Нобелевскую премию в 1901 году за демонстрацию того, что инфекционные заболевания (в частности, дифтерию) можно вылечить, вводя людям сыворотку от выздоровевших пациентов. Хотя он еще не понимал концепции антигенов или антител, он знал, что что-то в крови помогает вылечить больных. Это наблюдение, а также открытие того, что иммунизация лошадей против интересующего заболевания и последующий сбор их сыворотки приводили к увеличению выработки защитных антител, которые можно было использовать в качестве эффективной терапии против интересующего заболевания, проложили путь к терапии менингита.
В 1906 году немецкие исследователи из Берлина, Вильгельм Колле и Август фон Вассерман, описали защиту от менингококковой инфекции у морских свинок с помощью лошадиной сыворотки. Позже польский клиницист Георг Йохманн пошел еще дальше и с тем же успехом использовал сывороточную терапию, вводимую людям через заполненное жидкостью пространство между тонкими слоями тканей, покрывающих головной и спинной мозг (интратекально). Примерно в то же время Саймон Флекснер изучал терапию антименингококковой сывороткой в Рокфеллеровском институте в США. Флекснер продемонстрировал успех интратекальной сывороточной терапии на приматах и начал иммунизировать лошадей, чтобы получить сыворотку, которую можно было бы использовать для лечения людей. Эти революционные открытия, сделанные в начале 1900-х годов, вдохновили многих других исследователей на изучение сывороточной терапии и иммунизации.
В течение многих лет интратекальная сывороточная терапия считалась золотым стандартом лечения менингококковой инфекции, но этот процесс был болезненным и трудоемким. Процедура начиналась с того, что из пациента откачивали не менее 30 мл СМЖ, а затем заменяли ее сывороткой путем многочисленных инъекций в позвоночный столб или с помощью гравитационной инфузионной системы. Затем пациента укладывают в положение Тренделенбурга (таз находится над головой; пациент располагается вверх ногами). Эту процедуру повторяют до тех пор, пока у пациента не пройдет лихорадка или в СМЖ не перестанут обнаруживаться грамотрицательные диплококки. Несмотря на реакции гиперчувствительности примерно у 75% пациентов, эта методика показала хорошие результаты и была рекомендована вплоть до 1940-х годов.
В начале 1930-х годов исследования Гладвина Баттла и его сотрудников, а также Перрина Лонга и Элеоноры Блисс показали, что лечение антибиотиками, в частности сульфаниламидами, было более эффективным, чем сывороточная терапия. Эта терапия была признана предпочтительной в течение более 25 лет, пока не была зафиксирована широкая резистентность к противомикробным препаратам. После отказа от сульфаниламидной терапии менингококковой инфекции изучение и использование пенициллина и хлорамфеникола продолжалось до тех пор, пока не было доказано, что цефалоспорины второго и третьего поколения являются наиболее безопасными и эффективными антибиотикотерапевтическими средствами.
Это остается актуальным и сегодня. Если есть подозрение на менингит или известно о наличии менингококковой инфекции, медицинские работники немедленно назначают антибиотики, иногда даже до подтверждения диагноза. Быстрое прогрессирование менингиококковой инфекции требует быстрых действий, а спасительный потенциал правильно назначенных антибиотиков поддерживает такую эмпирическую терапию. Во время вспышек N. meningitidis необходимо определять чувствительность циркулирующих штаммов и учитывать ее при выборе антибиотиков или комбинированных препаратов для лечения резистентных штаммов. В зависимости от степени тяжести инфекции пациентам с менингококковой инфекцией могут потребоваться и другие виды лечения, в том числе поддержка дыхания, препараты для лечения пониженного кровяного давления, хирургическое вмешательство для удаления омертвевших тканей и уход за ранами на участках тела, поврежденных диссеминированным заболеванием.
Важнейшее открытие, сделанное в 1960-х годах, открыло путь к созданию менингиококковой вакцины. Иммунологические исследования под руководством Ирвинга Голдшнайдера и его коллег показали, что капсульный полисахарид некоторых серотипов N. meningiditis индуцирует выработку защитных антител против заболевания, вызванного тем же серотипом. Таким образом, разработка вакцин против менингококковой инфекции началась с простых полисахаридных препаратов, начиная с моновалентной вакцины типа А, затем моновалентной типа С, а затем бивалентной А и С.
Простые полисахаридные вакцины были полезны, но ограничены слабой или отсутствующей защитой у детей младше 2 лет, а также отсутствием защиты от носительства возбудителя (т.е. наличия возбудителя в дыхательных путях без заболевания). Разработка конъюгированных вакцин стала большим прорывом, который позволил устранить некоторые из этих недостатков. В 1981 году ученые разработали бивалентную вакцину против Y и W135, которая в 1982 году привела к появлению тетравалентной вакцины против A, C, Y и W135. Сегодня лучшим способом профилактики менингококковой инфекции является вакцинация.
Современная диагностика и лабораторные исследования
Менингококковую инфекцию можно диагностировать в микробиологической лаборатории с помощью культурального и ПЦР-методов. У пациентов, у которых наблюдается только менингит, следует собрать и отправить на исследование образец СМЖ. Для пациентов с другими проявлениями (например, инфекцией кровотока, вызванной N. meningiditis) может потребоваться также образец крови.
Бактериальная культура считается золотым стандартом диагностики N. meningiditis и имеет почти 100% специфичность. Преимущества культуры включают возможность проведения серотипирования и тестирования на чувствительность, а также секвенирования изолятов, если это необходимо. Ограничения включают в себя прихотливость организма к условиям роста и риск заражения, связанный с лабораторной обработкой. Чтобы снизить риск для сотрудников медицинских лабораторий, при работе с организмом следует использовать соответствующие средства индивидуальной защиты и боксы биобезопасности.
После того как организм выращен в культуре, его можно идентифицировать с помощью ПЦР, секвенирования, биохимических методов или MALDI-TOF. Важно отметить, что генетическое родство N. meningiditis с другими видами может затруднить идентификацию с помощью MALDI-TOF. В настоящее время существуют коммерчески доступные мультиплексные ПЦР-тесты, позволяющие выявлять N. meningiditis в СМЖ или крови, а также другие патогены, которые могут инфицировать эти стерильные участки тела. Преимущества ПЦР для диагностики менингококковой инфекции включают высокую чувствительность и быстрое время выполнения, а также снижение риска заражения для сотрудников медицинских лабораторий благодаря уменьшенному количеству операций и закрытым системам тестирования. Основным недостатком проведения ПЦР непосредственно из клинических образцов, подозрительных на наличие N. meningiditis, является невозможность проведения тестов на чувствительность.
По сей день менингококковый менингит остается эндемичным во многих частях света и встречается по всему миру. Наиболее высокая заболеваемость отмечается в «менингитном поясе» Африки, где крупные эпидемии происходят каждые 5-12 лет. Серотипы N. meningiditis, которые регулярно циркулируют в разных странах, могут различаться. В США, например, регулярно циркулируют B, C, W и Y.
Менингококковые вспышки, в некотором роде, требуют «идеального шторма», и сопутствующие факторы каждой эпидемии не всегда ясны. Ключевыми элементами, необходимыми для возникновения менингококковых эпидемий, являются иммунологическая восприимчивость населения, обусловленная ослаблением иммунитета или отсутствием вакцинации, особые климатические условия (например, пыльные бури), низкий социально-экономический статус и передача вирулентного штамма.
Несколько недавних вспышек в США и во всем мире произошли или происходят в настоящее время и демонстрируют, как менингококковая инфекция может возникать и распространяться. В большинстве случаев секвенирование изолятов идентифицировало штамм-возбудитель как серотип Y, тип последовательности (ST) 1466 - тот же тип, который был ответственен за по меньшей мере 422 случая в 2023 году (самое большое число случаев в США с 2014 года). По состоянию на 25 марта 2024 года в США было зарегистрировано 143 случая менингококковой инфекции. За тот же период в 2023 году был зарегистрирован только 81 случай.
Примечательно, что большинство случаев инвазивного менингококкового заболевания, произошедших в период 2023-2024 годов, протекало не в виде менингита, а в виде бактериемии и септического артрита. Кроме того, уровень летальности при вспышке 2024 года составил 18%, что выше исторического уровня летальности в 11%, который был зарегистрирован для случаев серогруппы Y в период 2017-2021 годов. Сочетание ослабления иммунитета или отсутствия вакцинации среди уязвимых групп населения, отсутствие доступа к медицинской помощи и менее очевидные клинические проявления - все эти факторы, предположительно, способствуют значительному росту числа случаев, равно как и увеличение числа поездок в эндемичные регионы мира и из них.
Несмотря на значительные успехи в изучении иммунитета, диагностики, терапии и вакцин против менингококковой инфекции, вспышки инвазивных менингококковых инфекций с летальным исходом не прекращаются из-за комплекса факторов, включая климат, социально-экономические условия и войны. Недавние вспышки демонстрируют, что без надлежащего доступа к медицинскому обслуживанию, иммунизации и условий жизни такие заболевания, как менингококковый менингит, будут сохраняться и в современную эпоху.
