Резистентность к антибиотикам представляет собой серьезную угрозу для здоровья человека, приводя к неудачам в лечении, рецидивам инфекций, увеличению продолжительности госпитализаций, ухудшению клинических результатов и росту затрат на здравоохранение.
Возможности лечения становятся все более ограниченными, менее эффективными и могут включать применение антибиотиков, которые являются более токсичными для пациента. Существует острая необходимость в разработке новых методов лечения инфекций, вызванных антибиотикорезистентными бактериями. В частности, требуются альтернативные подходы для предотвращения развития инвазивных инфекций, вызываемых чрезвычайно резистентными к лекарственным препаратам патогенами, такими как карбапенем-резистентные Enterobacteriaceae (CRE), которые представляют собой актуальную угрозу общественному здравоохранению. Однако разработка новых антибиотиков для лечения этих инфекций с множественной лекарственной резистентностью сопряжена со многими трудностями.
Кишечник является основным местом колонизации CRE и служит резервуаром CRE, которые вызывают трудно поддающиеся лечению инвазивные инфекции (такие как инфекции кровотока и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей). Поэтому одним из подходов к предотвращению развития инвазивных CRE-инфекций является предотвращение колонизации кишечника CRE или деколонизация пациентов с уже существующей кишечной колонизацией CRE. Однако для этого необходимо понять, что способствует колонизации CRE в кишечнике восприимчивых пациентов.
Здоровая микробиота кишечника демонстрирует колонизационную резистентность, когда комменсалы кишечника препятствуют проникновению патогенных микроорганизмов в кишечник. Однако хорошо известно, что антибиотики широкого спектра действия нарушают колонизационную резистентность и в значительной степени способствуют размножению патогенных микроорганизмов в кишечнике. В частности, известно, что карбапенемы, пиперациллин/тазобактам, ципрофлоксацин и цефалоспорины способствуют колонизации кишечника CRE. Механизмы колонизационной сопротивляемости, которые использует микробиота здорового кишечника для защиты от колонизации кишечника CRE, до конца не изучены. Однако, исходя из данных, полученных на примере других патогенов, можно предположить, что важную роль играют конкуренция за питательные вещества и ингибирование метаболитов.
Для успешной колонизации кишечника бактерии должны иметь доступ к питательным веществам, поддерживающим их рост. Различные бактерии обладают разными способностями к утилизации питательных веществ, и разнообразие и концентрация доступных питательных веществ влияют на их рост. Несмотря на то, что бактерии могут использовать различные питательные вещества, они, как правило, имеют приоритеты в использовании питательных веществ, которые варьируют между различными видами бактерий. Однако количество питательных веществ в кишечнике ограничено, поскольку бактерии с одинаковыми или перекрывающимися способностями к утилизации питательных веществ будут конкурировать за них и занимать сходные ниши. Гипотеза питательной ниши предсказывает, что нарушение микробиоты кишечника, вызванное антибиотиками, приводит к снижению конкуренции за питательные вещества и повышению их доступности в кишечнике, что может способствовать росту Enterobacteriaceae.
Метаболизм питательных веществ в микробиоте кишечника приводит к образованию метаболитов, некоторые из которых могут подавлять рост патогенов. Ферментация полисахаридов приводит к образованию таких метаболитов, как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) (например, формиат, ацетат, пропионат, бутират, валерат) и органические кислоты (например, сукцинат, лактат, этанол). Белковая ферментация приводит к образованию КЦЖК и жирных кислот с разветвленной цепью (например, изобутирата и изовалерата). Однако уничтожение комменсалов кишечника с помощью антибиотиков может снизить выработку микробных метаболитов и обеспечить рост патогенов.
Понимание того, как антибиотики широкого спектра действия нарушают колонизационную резистентность и способствуют росту CRE, будет способствовать рациональной разработке микробиомной терапии для предотвращения или лечения кишечной колонизации CRE и, следовательно, предотвращения последующего развития трудноизлечимых инвазивных CRE-инфекций. Однако нам не хватает данных, демонстрирующих, как клинически значимые антибиотики (способствующие кишечной колонизации CRE у человека) влияют на доступность питательных веществ и выработку метаболитов в микробиоме кишечника. Мы также не располагаем данными о том, какие питательные вещества используются CRE в микробиоме кишечника, подвергшегося антибиотикотерапии. Эти данные необходимы для разработки эффективной микробиомной терапии, поскольку микробиомная терапия, истощающая лишь часть доступных питательных веществ, которые могут утилизировать CRE, будет иметь ограниченный клинический эффект для предотвращения или ограничения роста CRE.
Было предложено небольшое количество микробных метаболитов для ингибирования кишечной колонизации CRE. Однако, учитывая серьезное воздействие антибиотиков широкого спектра действия на микробиоту кишечника, мы ожидали, что эти антибиотики окажут гораздо более значительное влияние на микробный метаболизм в кишечнике. Поэтому мы предположили, что антибиотики широкого спектра действия, способствующие росту CRE, значительно обогащают питательными веществами и истощают метаболиты, что приводит к значительному изменению питательного и метаболитного ландшафта, с которым сталкиваются CRE в микробиоте кишечника, подвергнутого антибиотикотерапии, и создает нишу, способствующую росту CRE.
В данном исследовании мы продемонстрировали, что антибиотики широкого спектра действия обогащают кишечник широким спектром питательных веществ, создавая обогащенную питательными веществами нишу, которая поддерживает рост CRE. Мы показали, что эти питательные вещества могут выступать в качестве источников углерода и азота для поддержания роста CRE, при этом штаммы CRE демонстрировали определенное предпочтение к конкретным питательным веществам. В кишечнике, подвергшемся антибиотикотерапии, также повышается доступность кислорода, и мы показали, что в присутствии кислорода рост CRE на этих питательных веществах был выше.
Мы также продемонстрировали, что антибиотики широкого спектра действия истощают широкий спектр метаболитов и формируют обедненную метаболитами нишу, которая больше не подавляет рост CRE. Кроме того, нами было показано, что микробные метаболиты (уровень которых снижался при использовании антибиотиков) ингибировали рост CRE. В совокупности эти результаты продемонстрировали, что уничтожение комменсалов кишечника с помощью антибиотиков снижает колонизационную сопротивляемость за счет нарушения метаболизма питательных веществ. В результате образуется кишечная ниша, способствующая экспансии CRE за счет обогащения питательными веществами, поддерживающими рост CRE, и истощения метаболитов, подавляющих рост CRE.
Полученные нами результаты окажут существенное влияние на разработку микробиомных терапевтических средств для терапии кишечной колонизации CRE. Бактериальные консорциумы, входящие в состав микробиомных препаратов, должны полностью занимать те же самые кишечные ниши, определяемые питательными веществами, которые занимают CRE в кишечнике, чтобы эффективно предотвратить или ограничить рост CRE в кишечнике.
