Депрессия и ожирение являются распространенными, изнурительными и часто сопутствующими хроническими заболеваниями, распространенность которых растет во всем мире.
Почти 39% взрослого населения в мире имеют избыточный вес и 13% страдают ожирением (ВОЗ, 2016), а 5% населения планеты страдают аффективными расстройствами (ВОЗ, 2017). Связь между ожирением и депрессией часто бывает двухсторонней, поскольку распространенность депрессии среди лиц с ожирением значительно выше, чем в общей популяции. И наоборот, лица с депрессией более склонны к развитию ожирения по сравнению с лицами без депрессии. Несмотря на появление антидепрессантов и их длительное применение в клинической практике, большинство пациентов с депрессией не поддаются лечению, а ожирение может еще больше снизить эффективность антидепрессантов. Кроме того, сопутствующие депрессия и ожирение тесно связаны с рядом заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая болезнь почек и рак, снижая продолжительность и качество жизни. Поэтому ожирение и депрессия, а также их совместное существование представляют собой серьезную проблему для здравоохранения во всем мире.
Воспалительная дисрегуляция является общим патогенетическим механизмом, лежащим в основе совместного возникновения депрессии и ожирения, поскольку оба эти заболевания связаны с хроническим воспалением низкой степени. У лиц с ожирением и депрессией отмечается повышенная концентрация периферических и центральных воспалительных цитокинов и острофазовых реактантов, таких как интерлейкин (IL)-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и С-реактивный белок (CRP). При ожирении макрофаги накапливаются в жировой ткани, что приводит к локальному и системному воспалению, которое может способствовать развитию депрессивных симптомов через множество механизмов, таких как снижение доступности нейротрансмиттеров и потенцирование нейровоспалительных процессов, таких как активация микроглии и перемещение периферических моноцитов в центральную нервную систему (ЦНС).
Следует отметить, однако, что воспаление, как было показано, лежит в основе лишь части случаев депрессии, в связи с чем была разработана концепция теоретического иммуно-метаболического подтипа большого депрессивного расстройства. Тем не менее, воспалительная дисрегуляция остается центральным механизмом, лежащим в основе совместного возникновения депрессии и ожирения, и это, вероятно, имеет отношение к субклинической депрессивной симптоматике. С этой целью в нашей предыдущей работе было показано, что даже у лиц без клинического диагноза депрессии более высокие показатели депрессивных симптомов, ожирение и снижение уровня глюкокортикоидных и адренергических рецепторов, опосредованное клеточным воспалительным контролем, взаимосвязаны.
Хотя было доказано, что психологический стресс, генетика хозяина и факторы окружающей среды способствуют ожирению и депрессии, микробиом человека и его метаболом (т.е. совокупность структурно разнообразных метаболитов) вовлечены в процессы энергетического гомеостаза, настроения и поведения, а также иммунной регуляции, и поэтому могут предложить новый механизм, лежащий в основе совместного возникновения депрессии и ожирения. Исследования ожирения на животных показали, что истощение представителей родов Bifidobacterium, Lactobacillus и Akkermansia связано с увеличением веса, усилением воспаления, депрессивным поведением и изменениями в нейронных схемах.
Исследования на животных также показали, что повышенная проницаемость кишечного барьера и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) связана с повышением уровня липополисахарида (ЛПС) в плазме крови и нейровоспалением. В целом, эти исследования позволяют предположить, что повышенная проницаемость кишечного барьера и последующая транслокация эндотоксинов кишечных бактерий, в частности ЛПС из клеточных стенок грамотрицательных бактерий, в системную циркуляцию может вызвать метаболическую эндотоксемию, приводящую к активации иммунных клеток и выработке провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и TNF-α. Известно, что повышенное содержание насыщенных жирных кислот в рационе также стимулирует адипоциты и макрофаги к выработке провоспалительных цитокинов, а жировая ткань накапливает макрофаги, обитающие в жировой ткани, что может способствовать дальнейшему развитию воспаления. Эти процессы могут способствовать повышению проницаемости ГЭБ, что приводит к накоплению провоспалительных цитокинов и иммунных клеток в головном мозге, которые могут усиливать нейровоспалительные процессы, и, следовательно, служить потенциальным механизмом, лежащим в основе возникновения депрессивных симптомов в контексте ожирения.
Следует отметить, что исследования микробиома человека при депрессии и ожирении, да и вообще при здоровье и болезни, в основном сосредоточены на экосистеме дистального отдела кишечника, в то время как лишь немногие исследования изучали микробную экологию полости рта, не связанную с такими заболеваниями, как кариес и пародонтит. Ротовая полость, входной портал в пищеварительный и дыхательный тракты, содержит самое разнообразное микробное сообщество после кишечника, где обитает более 700 уникальных видов бактерий, при этом в каждой полости рта обитает не менее 150 специализированных видов бактерий. Было доказано, что более 60% микробных видов, обнаруженных в полости рта, потенциально могут передаваться в кишечник, что позволяет предположить, что полость рта является резервуаром для штаммов кишечных микроорганизмов, формирующих микробиом кишечника в условиях здоровья и болезни.
Дисрегуляция уникальных взаимодействий микробов и хозяев в экосистеме полости рта была связана с системными воспалительными заболеваниями, такими как воспалительный синдром кишечника, а также с целым рядом заболеваний полости рта. Кроме того, микробиота полости рта также была связана с некоторыми неврологическими заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера (БА), рассеянный склероз и болезнь Паркинсона. Ранее наша группа обнаружила, что микробное разнообразие слюны и суточная изменчивость были связаны как с уровнем периферических провоспалительных цитокинов, так и с психологическим дистрессом в когорте, на которой основано данное исследование. Тесная связь между микробиотой полости рта и системными заболеваниями человека, подтвержденная вышеупомянутыми исследованиями, позволяет предположить, что полость рта, вероятно, является перспективным местом для получения информации о патофизиологии коморбидности депрессии и ожирения. Более того, ротовая полость легко доступна для неинвазивного сбора образцов слюны по требованию для мультиомических исследований.
Хотя механизмы, связывающие микробиоту полости рта с мозгом (т.е. "орально-мозговая ось"), остаются в основном неизвестными, недавние исследования позволили предположить несколько путей передачи бактерий полости рта в мозг и влияния на нейроиммунную активность и воспаление. Например, обычные стоматологические процедуры, такие как чистка зубов, чистка зубной нитью и щеткой, могут привести к попаданию бактерий из полости рта в кровь и вызвать бактериемию, и некоторые из этих микроорганизмов могут преодолевать ГЭБ. Изменение проницаемости ГЭБ может также подвергать мозг воздействию бактериальных метаболитов, вызывая воспалительную реакцию, которая, в свою очередь, изменяет функционирование ЦНС. Например, Porphyromonas gingivalis, бактерия, обитающая в полости рта и являющаяся основным возбудителем пародонтита, была обнаружена в мозге пациентов с БА, как и нейротоксичные протеазы, т.е. гингипаины, производимые P. gingivalis.
Недавнее исследование показало, что бактерии кишечника человека кодируют по меньшей мере 56 метаболических путей кишечник-мозг, которые включают как известные, так и новые микробные пути синтеза и деградации ряда нейротрансмиттеров, способных преодолевать кишечный барьер и ГЭБ. Некоторые из этих эффекторов кишечно-мозгового пути, например, дофамин, глутамат, триптофан и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), были либо обогащены, либо обеднены у пациентов с большой депрессией. В частности, было показано, что пути метаболизма триптофана широко распространены среди видов бактерий кишечника человека.
Интересно, что большинство видов бактерий кишечника с нейроактивным потенциалом также являются обитателями ротовой полости. Однако в какой степени эти виды бактерий могут действительно биосинтезировать нейротрансмиттеры в организме хозяина, будь то в кишечнике или в ротовой полости, остается неизвестным. Таким образом, использование метаболомики позволяет получить функциональные данные о фенотипах хозяина и микроорганизмов, закодированных в геноме, и в сочетании с анализом микробиома может дать представление о механизмах, однако современные знания весьма ограничены. В частности, было показано, что микробные специализированные метаболиты являются каноническими медиаторами взаимодействия микроб-микроб и микроб-хозяин, и наиболее распространенные специализированные метаболиты представляют большой интерес для понимания механизмов этих взаимодействий на молекулярном уровне. В этом отношении обширный и весьма разнообразный набор коротких пептидов, играющих ключевую роль в сигнализации бактериальных клеток, иммунной модуляции и нейроактивном метаболизме, остается практически неизученным. Недавнее исследование показало, что истощение целого ряда структурно нехарактеризованных дипептидов связано с воспалительными заболеваниями кишечника, хроническим воспалением желудочно-кишечного тракта. Эти наблюдения побудили нас предположить, что нейротрансмиттеры и дипептиды, вероятно, играют ключевую роль во взаимосвязи ожирения, воспаления и депрессии.
В данном исследовании мы стремились выяснить, различаются ли микробиота полости рта и низкомолекулярные медиаторы ключевых взаимодействий микроб - микроб и микроб - хозяин в зависимости от депрессивной симптоматики и ожирения, а также их совместного присутствия, и влияют ли на них воспалительные процессы. Мы провели секвенирование микробиома полости рта на основе гена 16S рРНК и нецелевую масс-спектрометрию малых молекул из слюны, а также профили регуляции воспаления в крови 60 участников.
Результаты
Грамотрицательные бактерии с потенциалом воспаления были обогащены по сравнению с грамположительными бактериями при коморбидном ожирении и депрессии, что подтверждает связь воспаления и орального микробиома во взаимосвязи ожирения и депрессии. Микробиом полости рта в большей степени предсказывал совместное возникновение депрессивной симптоматики и ожирения, чем ожирение или депрессивная симптоматика по отдельности, что позволяет предположить наличие специфических микробных сигнатур, связанных с совместным возникновением ожирения и депрессии.
Масс-спектрометрический анализ выявил значительные изменения в уровнях сигнальных молекул микробиоты, микробных или пищевых сигнальных пептидов и ароматических аминокислот при депрессивной симптоматике, ожирении и коморбидной ожирению депрессии. Кроме того, интеграция данных микробиома и метаболомики показала, что ключевые микроорганизмы полости рта, многие из которых, как было показано ранее, обладают нейроактивным потенциалом, сочетаются с потенциальными нейропептидами и биосинтетическими предшественниками нейротрансмиттеров допамина, эпинефрина и серотонина.
Выводы
Несмотря на ограничения, наше исследование значительно расширяет доказательства наличия специализированных микробных метаболитов и пептидов с нейроактивным потенциалом, открывая дальнейшие пути для исследований в области взаимодействия микробиома и физиологии хозяина, и существует большой клинический потенциал в понимании и изменении этих взаимодействий. Более того, это дает первые доказательства того, что микробная ось "ротовая полость-мозг" является дополнением оси "кишечник-мозг" в контексте взаимосвязи ожирения-депрессии-воспаления.
