ВОЗ прогнозирует 10 миллионов ежегодных смертей, связанных с AMR, к 2050 году, классифицируя AMR как одну из основных причин смерти, если не будут приняты решительные меры.
В то время как AMR обсуждается в основном с точки зрения бактериальной резистентности, противогрибковая резистентность остается недостаточно признанным аспектом AMR. По оценкам, более 2 миллионов человек ежегодно умирают от грибковых инфекций. Со временем некоторые штаммы грибков стали резистентными более чем к одному классу противогрибковых препаратов, что делает потребность в новых противогрибковых препаратах еще более острой. Что является причиной роста резистентности к противогрибковым препаратам и что можно сделать, чтобы остановить этот процесс?
Почему мы беспокоимся о грибках?
Грибки - это многоклеточные эукариотические организмы, которые повсеместно распространены в окружающей среде и в организме - согласно исследованиям, грибки составляют ~0,1% микробиома кишечника человека. Грибки могут быть безвредными и даже полезными, когда используются в пищу (например, дрожжи и т.д.) и в качестве лекарственных препаратов (пенициллин). Однако, благодаря своей оппортунистической природе, грибки могут вызывать инфекции, варьирующиеся по степени тяжести от малоприятных (дрожжевая инфекция, стригущий лишай/атлетическая стопа и т.д.) до смертельно опасных (аспергиллез, мукормикоз, гистоплазмоз и т.д.).
Некоторые грибки, вызывающие инвазивные заболевания, были классифицированы как новые угрозы организациями, включая Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) и ВОЗ. Например, Candida auris, патоген, имеющий большое клиническое значение, вызывает кандидоз (особенно у людей с ослабленным иммунитетом) и стал устойчив к лечению несколькими противогрибковыми препаратами, включая амфотерицин В и флуконазол. В результате C. auris приводит к 39% смертности и классифицируется CDC как "неотложная угроза".
Виды грибков, относящиеся к роду Aspergillus, представляют собой еще одну серьезную проблему. A. fumigatus - это распространенная плесень, которая может поражать легкие и дыхательные пути, вызывая заболевание, известное как аспергиллез. С 1990-х годов у A. fumigatus наблюдается рост резистентности к азолам, что приводит к неудачам в лечении и послужило основанием для включения его в "список наблюдения" CDC.
Что определяет развитие резистентности к противогрибковым препаратам?
Помимо изменения факторов окружающей среды, которые способствуют эволюции грибковых видов (например, глобальное потепление и изменение климата привели к выявлению новых грибковых патогенов, включая новые клады C. auris), развитию резистентности к противогрибковым препаратам способствуют многочисленные антропологические факторы. Некоторые из них включают недостаточное создание новых противогрибковых препаратов, чрезмерное использование фунгицидов в сельском хозяйстве, чрезмерное использование и назначение противогрибковых препаратов в здравоохранении, а также невозможность для пациентов завершить весь курс противогрибкового лечения при его назначении.
Геномы грибков относительно малы по сравнению с животными и растениями и, следовательно, могут легко приобретать мутации. Однако, когда речь идет об открытии лекарственных средств, важно понимать, что очень немногие из противогрибковых препаратов действительно могут быть использованы в качестве терапевтических средств. Это связано с тем, что грибы являются эукариотами, и многие клеточные мишени перекрываются с клеточными механизмами их хозяев. Примечательно, что это контрастирует с уникальными клеточными мишенями, представленными бактериями.
Еще больше усложняет эту проблему то, что фунгициды регулярно чрезмерно используются в сельском хозяйстве для обработки сельскохозяйственных культур и домашнего скота. Поскольку люди и животные потребляют противогрибковые препараты в качестве лекарств, они также могут вдыхать/глотать споры грибов из окружающей среды, тем самым нарушая равновесие микробиома и потенциально провоцируя развитие резистентности. Кроме того, тенденция не завершать противогрибковый курс и неправильная утилизация препаратов также являются ключевыми факторами резистентности. Неадекватная дозировка может способствовать селективному давлению, которое стимулирует эволюцию тех самых грибков, против которых направлено лечение.
Виды доступной терапии
В настоящее время для терапевтического использования доступны несколько существующих противогрибковых препаратов. Противогрибковые препараты делятся на 4 основных класса, которые могут использоваться отдельно или в комбинации для лечения различных грибковых заболеваний. Ниже представлены некоторые распространенные противогрибковые препараты "первой линии", а также механизмы их действия.
- Полиены, такие как амфотерицин В, нарушают структуру клеток, повреждая клеточные мембраны грибков. Резистентные виды включают, например Trichosporon beigelii.
- Пиримидиновые аналоги, такие как 5-фторурацил (5-FC), препятствуют синтезу нуклеиновых кислот. Резистентные виды грибов включают Cryptococcus.
- Эхинокандины, такие как микафунгин, нарушают синтез клеточной стенки грибов. Резистентные виды грибов включают Candida.
- Азолы, такие как флуконазол, блокируют метаболизм, предотвращая синтез эргостерола. Резистентные виды грибов включают Candida.
Проблемы разработки противогрибковых препаратов
Рост резистентности к противогрибковым препаратам приводит к снижению эффективности лечения грибковых заболеваний. На уровне пациента неудача лечения может привести к затяжной инфекции или даже к летальному исходу. В результате ученые активно ищут новые лекарственные препараты, однако разработка противогрибковых лекарств затруднена несколькими факторами, уникальными по сравнению с другими антимикробными препаратами.
- Основная проблема заключается в сходстве геномов человека и грибов, например, предполагается, что обычные пивные дрожжи (S.cerevisiae) имеют около 30% человекоподобных белков, что делает их одними из самых похожих на человека низших эукариот. Это означает, что некоторые препараты и дозы лекарств могут быть вредны для человека из-за схожих ферментов и метаболических путей.
- Идентификация видов грибов обычными лабораторными методами может быть затруднена. Например, Candida auris часто неправильно идентифицируется как другие виды Candida, что затрудняет лечение инфекций и/или приводит к неправильному лечению.
- Некоторые грибки существуют как часть нормальной микробиоты и выступают в качестве оппортунистических патогенов, в первую очередь у пациентов с ослабленным иммунитетом. Это означает, что в большинстве случаев грибки не вызывают проблем, а разработка лечения для уникальных условий, в которых они вызывают инфекцию, требует дополнительного рассмотрения.
Что можно сделать, чтобы остановить распространение резистентности к противогрибковым препаратам?
Для снижения угрозы устойчивости к противогрибковым препаратам необходим совместный подход. Этого можно добиться на нескольких уровнях.
Политики
Необходима эффективная политика в области использования, тестирования, регистрации и разработки лекарственных средств. Поскольку резистентность к противогрибковым препаратам продолжает развиваться, снижение бремени грибковых заболеваний может потребовать реформирования существующей политики и создания новой, которая поможет продвижению разработки новых лекарств. Необходимы дополнительные программы и инициативы по финансированию науки, чтобы сделать возможным открытие новых лекарств. Поощрение и помощь в осуществлении пропагандистских усилий и просвещение общественности о чрезмерном/недостаточном использовании противогрибковых препаратов также имеет решающее значение.
Медицинские работники
Противогрибковые препараты следует назначать с осторожностью, а пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов резистентности. Если такие симптомы возникают, их следует правильно документировать в соответствии с представленными рекомендациями и сообщать об этом властям. Назначение пациентам комбинированной лекарственной терапии может предотвратить появление устойчивых субпопуляций штамма грибка-инфектора.
Ученые
Ключевое значение имеет повышение осведомленности и постоянная работа над открытием новых противогрибковых препаратов. Самое главное, ученые должны этично и прозрачно проводить разработку соответствующих проектов и доклинические исследования, чтобы поддержать роль новых противогрибковых препаратов.
Потребители
Потребители должны быть внимательны к тому, как они утилизируют лекарства. Соблюдайте правильные режимы дозирования и принимайте меры предосторожности при посещении пациентов в больнице (например, мойте руки). Самое главное - принимать весь курс противогрибковых препаратов только по назначению врача, чтобы обеспечить полное уничтожение возбудителя и предотвратить рост резистентности.
Хотя грибковые инфекции продолжают оставаться актуальной проблемой в медицинских учреждениях, резистентность к противогрибковым препаратам - это основная угроза, с которой необходимо бороться как можно скорее. Для разработки новых методов лечения требуется время. В связи с повышением уровня осведомленности, в настоящее время реализуется ряд инициатив, направленных на борьбу с резистентностью к противогрибковым (и противомикробным) препаратам.
