Основные средства защиты человека от патогенов сформировались миллиарды лет назад в ходе сражений микробов с вирусами.
В 2013 году биохимик Филип Кранзуш расшифровал структуру фермента, выделенного из возбудителя холеры. Структура, форма и общая архитектура были узнаваемы безошибочно: это был бактериальный родственник человеческого белка, который действует как часовой при проникновения вирусов. “У меня в голове пронеслась молния”, - вспоминает Кранзуш. “Иммунные белки в клетках человека могут быть гораздо более древними, чем мы думали”.
Антитела, важнейший аспект нашего иммунитета, появились у позвоночных. В то же время собственная защита бактерий от поражающих их вирусов — бактериофагов — по-видимому, не имеет аналогов у высших организмов. Например, у животных и растений отсутствует антифаговая система CRISPR и рестрикционные ферменты, которые расщепляют ДНК вторгшихся фагов. “Было естественно предположить, что иммунная защита во всех сферах жизни будет уникальной”, - говорит Кранзуш. Но за годы последующей работы Кранзуш и коллеги показали, что фермент, удививший их в 2013 году, является частью системы защиты от фагов, которая отражает ключевые особенности иммунной противовирусной сигнализации человека. “Это было поразительное открытие", - говорит бактериолог Аарон Уайтли, и оно ознаменовало собой серьезную смену парадигмы. “Мы убедились, что правила ведения боевых действий в этой гонке вооружений были одинаковыми с незапамятных времен”.
Примерно в то же время исследователи открыли обширный арсенал иммунных систем у бактерий и архей и к настоящему моменту известно около 300 таких систем, по сравнению с известными десять лет назад немногочисленными системами, выполняющие такие функции, как обнаружение вирусной инфекции, передача тревожных сигналов и уничтожение инфицированных клеток. “Эти системы делают все, что вы можете себе представить... и то, что вы и представить не можете”, - говорит биолог-эволюционист Юджин Кунин. “Природа, по сути, создала все возможные способы борьбы с инфекцией”.
Также появились многочисленные параллели с иммунной системой растений и животных. Известно, что более десятка бактериальных систем построены из тех же молекулярных компонентов, что и у более сложных организмов. Вывод очевиден: некоторые ключевые элементы врожденного иммунного ответа человека — нашей первой линии защиты от бактерий, вирусов и грибков — могут восходить к сражениям между микробами и фагами, которые происходили миллиарды лет назад. “Что верно для кишечной палочки, верно и для слона", - говорит Од Бернхайм, микробиолог из Института Пастера (Франция).
На недавнем симпозиуме по иммунной системе бактерий исследователи сообщили, что некоторые противовирусные белки человека могут функционировать в бактериях для борьбы с фагами, обращая внимание на древность, в которую уходит противовирусная защита. Ученые уже используют информацию о микробах для прогнозирования новых игроков в иммунитете человека. “Мы изучаем молекулярные механизмы иммунитета во всех сферах жизни”, - говорит Бернхайм, которая в прошлом году опубликовала статью с поразительным примером: она показала, что SIRa1, человеческий белок, относящийся к бактериальным антифаговым белкам, помогает регулировать передачу сигналов врожденного иммунитета. Понимание того, как бактерии и археи защищают себя, начинает менять подход ученых к вирусным заболеваниям людей. Эти микробные системы указывают на более точные мишени для противовирусных препаратов и могут расширить молекулярный инструментарий биологии, подобно тому, как это сделал CRISPR десять лет назад. Темпы открытий настолько высоки, что “это все равно что пить из пожарного шланга”, - говорит микробиолог Джозеф Бонди-Деноми. “Возможности кажутся безграничными”.
Ученым давно известно, что микробы способны эффективно защищаться. В 1970-х годах лабораторные исследования показали, что инфицированные клетки часто сами вызывают свою гибель до того, как появляются новые фаги. Два десятилетия спустя исследователи идентифицировали отдельные бактериальные гены, которые блокируют репликацию фагов. Но эти наблюдения в основном рассматривались как курьезы — одна из причин, по которой, по словам Бернхайм, “ученым потребовалось 40 лет, чтобы открыть CRISPR”. Тогда эта система, в которой направляющая РНК направляет белок Cas для разрезания ДНК фаговых генов, изначально рассматривалась как скорее исключение, чем свидетельство более широкого микробного иммунного арсенала.
Концептуальный сдвиг произошел в начале 2010-х годов, когда были обнаружены определенные гены, связанные с иммунитетом, у бактерий и архей, которые образуют “островки защиты”. Это был переломный момент в карьере специалиста по микробной геномике Ротема Сорека, который только что перешел от изучения генома человека к изучению бактерий. В то время как столько пар глаз внимательно изучали примерно 20 000 человеческих генов, он задавался вопросом, остался ли у него шанс что-то открыть самому. По словам Сорека, напротив, миллионы бактериальных геномов — с миллиардами загадочных генов — были похожи на “кондитерскую лавку”. Основываясь на концепции "островков защиты", группа Сорека в 2014 году открыла набор из шести генов, которые придают устойчивость к фагам бактерии Bacillus cereus, вызывающей пищевые отравления. В 2018 году Сорек и коллеги расширили поиск, выявив еще 10 способов защиты. Они показали, что каждая система является защитной, “но мы не знали функции ни одной из них”, - вспоминает Сорек.
Позже в том же году Сорек и коллеги, выявили примерно 2000 дополнительных систем-кандидатов на роль антифагов. Еще больше информации появилось, когда другими специалистами был проведен тщательный анализ геномов бактерий и архей в базе данных GenBank. Эти данные ошеломили Сорека. Но открытие десятков новых систем без понимания того, как они работают, казалось ему бессмысленным. “Я преобразовал лабораторию в более ориентированную на биохимию и мы начали расшифровывать механизмы”, - рассказывает он. В центре внимания оказались параллели с защитными системами высших организмов.
Среди средств защиты от фагов, которые исследовала группа Сорека, был Thoeris, названный в честь египетского божества плодородия. Thoeris защищает от фагов, среди которых фаг T4, лабораторная рабочая лошадка, который помог прояснить структуру и регуляцию генов. Один из белков Thoeris содержит сегмент, который выглядит удивительно знакомым и очень напоминает домен рецептора Toll/интерлейкина-1 (TIR), отличительный признак иммунной сигнализации у животных и растений. “Это сразу же привлекло наше внимание к возможности общих эволюционных корней иммунитета в разных царствах жизни”, - рассказывает Сорек.
С тех пор было доказано, что передача сигналов TIR в растениях основана на небольших молекулах, впервые обнаруженных в системах Thoeris, — убедительное доказательство того, что этот механизм был унаследован от микробов, а не изобретен заново. Сорек и коллеги сообщили, что домен TIR иммунного белка человека, участвующего в передаче сигналов воспаления, может генерировать аналогичные молекулы. Это открытие позволяет предположить, что биохимическая стратегия, которая когда—то считалась уникальной для микробов и растений, также влияет на иммунитет человека и может указывать на новые лекарственные мишени для лечения воспалительных заболеваний.
Защитная система у Vibrio cholerae, которая впервые вызвала ажиотаж в этой области, выявила еще одну параллель. Когда сторожевой фермент системы обнаруживает инфекцию — часто путем распознавания фаговых белков, таких как протеазы, — он запускает каскад сигналов, которые могут побудить инфицированную клетку к самоуничтожению. В 2020 году Сорек и Кранзуш показали, что эта защитная система, получившая название CBASS, напоминает механизм в клетках человека, в котором фермент cGAS обнаруживает вирусную ДНК и активирует иммунную сигнализацию. Вскоре группа Сорека обнаружила два других бактериальных защитных механизма, аналогичных человеческим клеткам: виперины, которые вырабатывают нуклеотиды, замедляющие транскрипцию фагов, и газдермины, которые инфицированные бактерии используют для самоуничтожения, пробивая отверстия в своей плазматической мембране.
Тем временем другая группа ученых обнаружила антифаговую систему, не похожую ни на одну другую. Эта система поставила под сомнение само определение гена, и группе потребовалось 4 года, чтобы собрать доказательства, необходимые для публикации этой работы. Ученые расшифровали механизм необычной защитной системы под названием DRT2, построенной на основе обратной транскриптазы — фермента, который копирует РНК в обратном направлении. Обнаруженный в Klebsiella pneumoniae, бактерии, известной своей устойчивостью к антибиотикам, DRT2, на первый взгляд, состоял только из фермента и загадочной цепочки РНК, которая не кодировала белок. Полученные результаты показали, что во время заражения фагами фермент преобразует РНК в ДНК, кодирующую функциональный ген. Этот ген в конечном итоге продуцирует Neo - белок, высокотоксичный для фагов. “Это просто сумасшедшая биология”, - говорит Кранзуш. “Предполагалось, что защитные системы бактерий будут простыми. Оказывается, они такие же сложные, как и в любом другом королевстве.”
Ни у растений, ни у животных не было обнаружено ни одной версии DRT2. Но в октябре 2025 года, группа биохимика Самюэля Стернберга идентифицировала у Escherichia coli родственную антифаговую защитную систему DRT10, которая, как предполагают ученые, может быть эволюционным родственником теломеразы — фермента, имеющего совершенно иное назначение у эукариот, области жизни, включающей животных, растения, грибы, и некоторые другие микробы. Теломераза поддерживает защитные колпачки для хромосом, которые в противном случае укоротились бы во время клеточного деления. По словам Стернберга, DRT10 использует некодирующую РНК-матрицу для синтеза длинных повторяющихся участков ДНК, которые разрушают фаги. “Функциональная и концептуальная связь является убедительной", - говорит он.
Другие защитные механизмы бактерий и человека направлены на синтез белка - клеточную функцию, которую вирусы используют для размножения. Изменив привычный путь открытий в этой области, молекулярный биолог Артем Немудрый и его коллеги начали с человеческих белков "шлафен" (название происходит от немецкого слова Schlafen, что означает «сон», так как первоначально было обнаружено, что некоторые белки этого семейства останавливают деление клеток - прим.ред.), которые, как известно, подавляют такие вирусы, как ВИЧ, и проследили их происхождение до бактерий. Там они обнаружили иммунные белки, подобные шлафенам, которые, будучи активированы фаговой инфекцией, расщепляют транспортные РНК - молекулярные челноки, которые доставляют аминокислоты к растущим белкам. Одна из систем обнаруживает белок хвостового узла фага, прежде чем активировать его РНК-режущую активность.
Помимо распознавания вирусной ДНК, бактерии часто распознают фаги посредством прямых белок-белковых взаимодействий, иногда с поразительной точностью нацеливаясь на определенные вирусные структуры. Так, бактериальный фермент под названием KNOCK — родственник ферментов, играющих центральную роль в противовирусной защите эукариот, — добавляет фосфатную группу к белку в волокнах хвоста фага. Инфицированная клетка все еще лопается, но высвобождаемые ею фаги повреждены и не способны проникать в новые клетки. Напротив, противовирусный иммунитет человека в значительной степени зависит от обнаружения чужеродных нуклеиновых кислот, а распознавание на основе белков, как полагают, играет менее заметную роль, говорит Кранзуш. Но, учитывая, что к настоящему времени были зафиксированы десятки таких белковых взаимодействий в защите бактерий, он говорит: “Мы должны искать их в иммунитете человека”.
В некоторых случаях иммунные механизмы человека и бактерий настолько схожи, что их можно поменять местами и они все еще работают. Например противовирусный белок человека, названный ISG20 в честь гена 20, стимулируемого интерфероном, может защитить кишечную палочку от нападения фагов. Он делает это путем разрушения вирусной РНК — той же функции, которую она выполняет в клетках человека. Кранзуш развил эту тему, рассказав о других механизмах иммунной защиты человека, которые могут защитить бактерии от фаговой инфекции. Один из них был связан со структурной особенностью фагового белка, который также содержится в вирусах человека, — доказательством того, что иммунная защита нацелена на аспекты репликации вирусов, сохранявшиеся на протяжении миллиардов лет эволюции. “Результаты этого исследования шокировали многих специалистов”, - говорит Стернберг. “Кто бы мог подумать, что можно поместить человеческие гены в бактерию и узнать что-то важное об их роли в организме человека?”
Следы этих древних защитных механизмов микроорганизмов ведут глубоко к истокам сложной жизни. Эукариоты, вероятно, произошли от архейных предков, и некоторые иммунные пути человека могут восходить к этим корням. Например, виперины широко распространены у архей и эукариоты, возможно, унаследовали их непосредственно от этих предков. Но родственные системы обнаружены и у бактерий. В какой именно области жизни впервые появились виперины, остается неясным, отчасти потому, что микробы обмениваются генами посредством горизонтального переноса, что часто скрывает эволюционные взаимосвязи. Определенные иммунные пути обнаружены у бактерий и эукариот, но не у архей, что позволяет предположить, что они были приобретены путем горизонтального переноса.
Не все бактериальные системы совершили скачок к более сложным организмам. Например, геном человека, по-видимому, содержит молекулярные остатки механизмов, связанных с CRISPR, но не всю систему целиком. Вероятно CRISPR был опробован на эукариотах, но эволюция его не сохранила. Одной из причин может быть то, что иммунная защита по своей сути опасна. “Это оружие”, - говорит Кунин. “И, как мы все знаем, оружие иногда стреляет не в ту сторону и ранит своего владельца. Подумайте об аутоиммунных заболеваниях”. Системы широкого спектра действия, такие как CRISPR, также могут привести к значительным метаболическим затратам. По мнению Кунина, у эукариот более узкие и менее энергетически затратные защитные механизмы “в конечном итоге заняли центральное место в иммунитете”.
Эта древняя эволюционная история обещает медицине новые преимущества. Например, инфламмасомы — молекулярные комплексы, которые запускают воспаление и могут вызывать аутовоспалительные синдромы, — включают так называемые белки NLR, которые имеют аналоги в бактериях. Исследователи обнаружили, что введение в бактериальные белки мутаций, сходных с теми, которые связаны с аутовоспалительными заболеваниями, гиперактивирует иммунный ответ микробов, что позволяет предположить, что они могут служить моделью аутоиммунитета человека, которая проливает свет на его триггеры.
Человеческий cGAS-STING-путь, который может помочь мобилизовать иммунные клетки для борьбы с опухолями, но также способствует развитию воспалительных заболеваний, является основной мишенью для разработчиков лекарств. Исследования его более простого аналога CBASS у бактерий помогли разобраться в атомной структуре cGAS человека и выяснить, как активируется STING, что является ключевым достижением в разработке терапевтических средств, говорит Кранзуш. Между тем, бактериальные и архейные виперины генерируют небольшие молекулы, которые защищают от широкого спектра вирусов. “Механизм их действия предполагает, что эти молекулы могут также бороться с вирусами, поражающими людей”, - отмечает Сорек.
Бактериальные защитные системы также являются богатым источником новых лабораторных методик. Иммунные системы микробов, растений и животных уже давно являются источником технологий, меняющих правила игры, благодаря своей специфичности - способности улавливать чужеродные молекулы, а затем расщеплять или удалять их. “Это именно тот инструмент, который нужен молекулярным биологам”, - говорит Сорек, указывая на рестрикционные ферменты, способность которых точно разрезать ДНК в нужных участках помогла разработать генную инженерию и CRISPR, который произвел революцию в редактировании генов.
К этому пантеону готовы присоединиться ретроны - бактериальные защитные механизмы, которые производят гибридные молекулы ДНК-РНК и могут спровоцировать самоуничтожение инфицированных фагами клеток. Так, разработаны модифицированные ретроны, получившие название “рекомбитроны”, которые эффективно встраивают новые последовательности ДНК в геномы фагов, потенциально создавая мощный инструмент для создания вирусов. “Война между бактериями и фагами дала нам огромное количество ценных ферментов и возможностей для биосинтеза”, - говорит Стернберг.
Исследователи только начинают осознавать масштабы бактериальной защиты. В прошлом месяце Бернхайм и ее коллеги сообщили об использовании искусственного интеллекта для сканирования бактериальных геномов в поисках дополнительных защитных систем. “Мы обнаружили множество доменов, которые ранее никогда не связывали с иммунной защитой”, - говорит она. “Вероятно, это сотни тысяч семейств белков. Мы уверены, что обнаружим невероятные молекулярные функции”. В другой научной статье представлена модель машинного обучения для отслеживания систем защиты от фагов, которые находятся за пределами известных островков защиты. В 1000 бактериальных геномах ученые идентифицировали почти 3000 белковых кластеров, не имеющих эволюционных связей с известными системами, выявив то, что авторы описывают как “обширный, нехарактерный защитный набор”. Сейчас исследователи стремятся изучить, как древняя защита микроорганизмов может помочь нам в нашей собственной борьбе против вирусов.
