Данные, полученные исследователями из Онкологического центра Джона Хопкинса, свидетельствуют о том, что Clostridioides difficile (C. diff), вызывающие серьезные диарейные инфекции, может также быть причиной колоректального рака.
Колоректальный рак является одной из ведущих причин рака и смертей, связанных с раком, во всем мире, с многофакторной этиологией, которая, вероятно, включает проканцерогенные бактерии. Результаты исследования были опубликованы в журнале Cancer Discovery и указывают на еще одну неприятную роль C. difficile, вызывающую около 500 000 инфекций в год только в США.
"Рост числа людей в возрасте до 50 лет, у которых в последние годы диагностируется колоректальный рак, шокирует. Мы обнаружили, что эта бактерия, по-видимому, вносит весьма неожиданный вклад в развитие злокачественных опухолей толстой кишки", - говорит Синтия Сирс, профессор медицины в Школе медицины Университета Джона Хопкинса.
Несколько лет назад исследователи из лаборатории Сирс обнаружили, что более половины пациентов с колоректальным раком имеют бактериальные биопленки на слизистой толстой кишки - в то время как обычно они обнаруживаются только у 10-15% здоровых пациентов без опухолей. Однако, когда исследователи инфицировали мышей образцами биопленок, полученными от отдельных людей с колоректальным раком, один образец привлек их внимание, потому что он заметно увеличил количество колоректальных опухолей у мышей. В то время как в большинстве контрольных групп опухоли развиваются менее чем у 5%, эта суспензия биопленки вызвала опухоли у 85% мышей.
В ходе дополнительных экспериментов группа выявила образец пациента без биопленки, который аналогичным образом увеличивал опухоли толстой кишки у мышей. Хотя несколько видов бактерий были ассоциированы с колоректальным раком - включая энтеротоксигенные Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum и один из штаммов Escherichia coli - эти бактерии либо отсутствовали в опухолях этих двух пациентов (B. fragilis и E. coli), либо не были успешно колонизированы мышами (F. nucleatum), что позволяет предположить, что за развитие колоректального рака были ответственны другие бактерии.
Чтобы определить, какие бактерии могут вызывать опухоли у мышей, Сирс вместе с коллегами провели дополнительные эксперименты, чтобы выяснить, один ли вид бактерий или их сообщество способствуют образованию опухолей у мышей. Они отметили, что токсигенная C. difficile, вид C. difficile, вызывающий диарею, отсутствовала в образцах, не вызывающих опухолей, но присутствовала в образцах, вызывающих опухоли у мышей. Когда исследователи добавили эту бактерию в образцы, которые первоначально не вызывали опухолей, она вызвала опухоли толстой кишки у мышей. Дальнейшие исследования показали, что одной C. difficile было достаточно, чтобы вызвать образование опухолей в животных моделях.
Дополнительные эксперименты показали, что C. difficile вызывает ряд изменений в клетках толстой кишки, которые делают их уязвимыми к раку. Клетки, подвергшиеся воздействию этой бактерии, экспрессировали гены, способствующие развитию рака, и нокаутировали гены, защищающие от него. Эти клетки вырабатывали реактивные формы кислорода, нестабильные молекулы, которые могут повреждать ДНК, а также стимулировали иммунную активность, связанную с воспалением.
Как утверждают исследователи, токсин B, вырабатываемый этой бактерией (TcdB), вызывает большую часть этой активности. Когда они использовали генетически модифицированные штаммы C. difficile, содержащие инактивированные гены токсина и/или выделяющие токсин А C. difficile (TcdA), у мышей, инфицированных бактериями с инактивированным TcdB, возникало гораздо меньше опухолей, чем у мышей с TcdB-активными микробами, в то время как TcdA, производимого C. difficile, было недостаточно для возникновения опухолей.
По словам Сирс, на сегодняшний день эпидемиологические данные, связывающие C. difficile с колоректальным раком у людей, ограничены, но если дальнейшие исследования покажут, что такая связь существует, это может привести к необходимости скрининга на скрытую инфекцию C. difficile или предыдущую инфекцию как фактор риска развития рака. Поскольку длительное воздействие TcdB может повысить риск развития колоректального рака, важной мерой профилактики может стать активизация усилий по быстрому и эффективному уничтожению этого патогена, который рецидивирует - часто неоднократно - у 15%-30% инфицированных пациентов после первоначального лечения, в том числе у пациентов детского возраста.
"Хотя мы продемонстрировали, что хроническая инфекция энтеральным патогеном C. difficile является ранее не признанным фактором, способствующим опухолеобразованию толстой кишки, эта связь должна быть подтверждена в проспективных, лонгитюдных когортах, разработка лучших стратегий и терапевтических средств для снижения риска первичной инфекции C. difficile и рецидивов может как избавить пациентов от непосредственных последствий тяжелой диареи, так и потенциально ограничить риск колоректального рака в дальнейшем", - отмечает Сирс.
