Старение характеризуется значительными фенотипическими изменениями, микро- и мезомасштабными изменениями в клеточной биологии и архитектуре тканей и, в конечном счете, снижением функции органов.
Различные гипотезы связывают старение с запрограммированными или энтропийными процессами, такими как повреждение ДНК, ускорение клеточных часов, повреждение свободными радикалами и клеточный стрессовый ответ. Общая для всех гипотез идея заключается в том, что такие факторы, как повреждение макромолекул, клеточных органелл и внеклеточного матрикса, приводят в конце жизни к постепенной потере физиологического равновесия.
Старение связано с изменениями на молекулярном, клеточном и органном уровнях - от изменения производства белков до неоптимального клеточного метаболизма и нарушенной архитектуры тканей. Считается, что эти изменения происходят из-за повреждения ДНК в результате совокупного воздействия вредных агентов, таких как ультрафиолетовое излучение или реактивные виды кислорода, образующиеся в процессе нашего собственного метаболизма.
Предполагается, что на молекулярном уровне геномные, эпигеномные и протеомные повреждения способствуют различным явлениям, связанным со старением, таким как истощение стволовых клеток, дисфункция митохондрий, нарушение энергетического обмена, изменение сигнализации и, в конечном итоге, нарушение биологического гомеостаза. Если объединить все эти факторы, то старение представляется многогранным явлением, на которое влияют различные биологические процессы. Это соответствует представлению о том, что старение не было отобрано в ходе эволюции и, следовательно, происходит по умолчанию, что подразумевает, что не существует какой-либо единой, специфической программы экспрессии генов в процессе старения.
Исследователи Медицинского центра Университета Эразма в Роттердаме утверждают, что старение может быть связано не столько с конкретными "генами старения", сколько с длиной гена. Многие изменения, связанные со старением, могут происходить из-за снижения экспрессии длинных генов, пишут исследователи в статье, опубликованной 21 марта в журнале Trends in Genetics.
Снижение экспрессии длинных генов с возрастом наблюдается у широкого круга животных, от червей до человека, в различных типах клеток и тканей человека, а также у людей с нейродегенеративными заболеваниями. "Если вы спросите меня, то это главная причина системного старения всего организма", - говорит соавтор исследования, молекулярный биолог Ян Хоймейкерс.
В то время как многие исследования в области старения сосредоточены на конкретных генах, которые могут ускорять или замедлять старение, изучение того, какие именно гены более восприимчивы к старению, не выявило четкой закономерности с точки зрения функции генов. Скорее, восприимчивость связана с длиной генов. "Долгое время в изучении старения основное внимание уделялось генам, связанным со старением, но наше объяснение заключается в том, что оно носит гораздо более случайный характер - это физическое явление, связанное с длиной генов, а не с конкретными генами или их функциями, - отмечает Хоймейкерс.
"По сути, все сводится к тому, что в длинных генах просто больше потенциальных мест, которые могут быть повреждены".
Исследователи сравнивают это с автомобильной поездкой - чем дольше поездка, тем больше вероятность того, что что-то пойдет не так. А поскольку некоторые типы клеток склонны к экспрессии длинных генов больше, чем другие, эти клетки с возрастом чаще накапливают повреждения ДНК. Клетки, которые не делятся (или делятся очень редко), также кажутся более восприимчивыми по сравнению с быстро реплицирующимися клетками, поскольку долгоживущие клетки имеют больше времени для накопления повреждений ДНК и должны полагаться на механизмы восстановления ДНК, чтобы исправить их, тогда как быстро делящиеся клетки, как правило, недолговечны. Поскольку известно, что нейронные клетки экспрессируют особенно длинные гены, а также медленно или вовсе не делятся, они особенно подвержены этому явлению, и исследователи подчеркивают связь между старением и нейродегенерацией. Многие гены, участвующие в предотвращении агрегации белков при болезни Альцгеймера, исключительно длинные.
Авторы предполагают, что повреждение длинных генов может объяснить большинство особенностей старения, потому что оно связано с известными факторами, ускоряющими старение, и потому что его можно уменьшить с помощью известных антивозрастных методов лечения, таких как ограничение питания (которое, как было показано, ограничивает повреждение ДНК).
"Многие факторы, которые, как известно, влияют на старение, по-видимому, приводят к такой зависимости от длины, например, различные виды облучения, курение, алкоголь, несбалансированная диета и окислительный стресс", - говорит Хоймейкерс. Однако, несмотря на то, что связь между снижением экспрессии длинных генов и старением очень сильна, причинные доказательства еще предстоит продемонстрировать. "Конечно, никогда не знаешь, что появилось первым - яйцо или курица, но мы видим тесную связь между этим явлением и многими известными признаками старения", - утверждает Хоймейкерс. В дальнейших исследованиях ученые планируют продолжить изучение механизма этого явления и эволюционных последствий, а также понять его связь с нейродегенерацией.
