Дофаминовый рецептор D2 обеспечивает устойчивость к колонизации через микробные метаболиты Дофаминовый рецептор D2 обеспечивает устойчивость к колонизации через микробные метаболиты
Микробиом кишечника играет важную роль в модуляции физиологии хозяина.
Одна из таких функций - колонизационная резистентность, или способность сообщества микроорганизмов защищать хозяина от энтеральных патогенов, включая энтерогеморрагическую кишечную палочку (EHEC) серотипа O157:H7, патоген пищевого происхождения, который вызывает тяжелый гастроэнтерит, энтероколит, кровавую диарею и острую почечную недостаточность (гемолитико-уремический синдром). Хотя микроорганизмы кишечника могут обеспечивать колонизационную резистентность, конкурируя с некоторыми патогенами или модулируя защиту хозяина, обеспечиваемую кишечным барьером и иммунными клетками кишечника, это явление остается малоизученным.
Кишечные бактерии и рацион, богатый аминокислотой триптофаном, могут играть защитную роль против этой патогенной E. coli, говорится в исследовании, опубликованном 13 марта в журнале Nature. Исследование показывает, как триптофан - аминокислота, содержащаяся в основном в продуктах животного происхождения, орехах, семечках, цельном зерне и бобовых, расщепляется кишечными бактериями на метаболиты, некоторые из которых могут связываться с рецептором на эпителиальных клетках кишечника, запуская механизм, который в конечном итоге снижает производство белков, используемых E. coli для адгезии к стенкам кишечника. Когда кишечной палочке не удается прикрепиться и колонизировать кишечник, она без последствий выводится из организма.
Исследование описывает ранее неизвестную роль рецептора DRD2 в кишечнике. DRD2 известен как рецептор нейротрансмиттера дофамина в центральной и периферической нервной системе. "На самом деле это две совершенно разные области, в которых этот рецептор может играть роль, что не было оценено до наших открытий", - говорит соавтор работы Памела Чанг из Корнельского университета. "Мы считаем, что DRD2 "подрабатывает" в кишечнике в качестве датчика микробных метаболитов, а его действие в дальнейшем направлено на защиту от инфекций. Дофаминовый рецептор D2 обеспечивает устойчивость к колонизации через микробные метаболиты".
В исследовании ученые использовали мышей, зараженных Citrobacter rodentium, бактерией, очень похожей на кишечную палочку. В ходе экспериментов исследователи обнаружили, что после того, как мышей кормили диетой с добавлением триптофана, патогенных микроорганизмов и признаков воспаления становилось меньше. Чтобы показать, что защитное влияние оказывают именно бактерии кишечной микробиоты, они давали мышам антибиотики и обнаружили, что мыши заражались C. rodentium, несмотря на триптофановую диету, что подтвердило, что защита зависит от кишечных бактерий.
Используя масс-спектрометрию, авторы провели скрининг для определения химической идентичности метаболитов триптофана в образце кишечника и выявили три метаболита, которые значительно увеличивались при употреблении триптофана. Судя по уровню патогенов и признаков воспаления, когда мышам давали только эти три метаболита, они оказывали такой же защитный эффект, как и полноценная триптофановая диета.
Исследователи также использовали биоинформатику, чтобы найти белки (и рецепторы), которые могут связываться с метаболитами триптофана, и из длинного списка выделили три родственных рецептора в рамках одного семейства дофаминовых рецепторов. Используя в лаборатории линию клеток кишечника человека, они смогли определить рецептор DRD2 как рецептор, оказывающий защитный эффект против инфекции в присутствии метаболитов триптофана.
Зная метаболиты и рецептор, ученые проанализировали механизмы действия DRD2 в эпителиальных клетках кишечника человека. В итоге они обнаружили, что при активации DRD2 способность хозяина вырабатывать регуляторный белок актин нарушается. C. rodentium (и E. coli) актин необходим для адгезии к эпителиальным клеткам кишечника, где они колонизируются и вводят факторы вирулентности и токсины в клетки, вызывающие симптомы. Но без полимеризации актина они не могут адгезироваться и удаляются из кишечника.
Таким образом, данные эксперименты выявили новую роль дофаминового рецептора DRD2 в кишечнике, который контролирует актиновые белки и влияет на ранее неизвестный механизм предотвращения способности патогенных бактерий колонизировать кишечник. Эти результаты могут вдохновить на профилактические и терапевтические подходы, направленные на DRD2 с помощью диетических или фармакологических вмешательств для улучшения здоровья кишечника и лечения желудочно-кишечных инфекций, от которых страдают миллионы людей во всем мире.
