Муковисцидоз (МВ) - распространенное наследственное заболевание с мультиорганными эффектами, которые в конечном итоге снижают качество и продолжительность жизни пациентов с МВ.
МВ вызывается дефектом трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), который приводит к дисрегуляции ионного и водного баланса и накоплению густой, липкой слизи на поверхности слизистых оболочек. В легких эти изменения слизистой оболочки приводят к колонизации и хронической инфекции полимикробными сообществами условно-патогенных микроорганизмов. Физиологические последствия мутации CFTR для кишечника включают риск развития мекониального илеуса при рождении, увеличение времени желудочно-кишечного транзита и дисбиоз микробиоты кишечника.
До относительно недавнего времени исследования в области микробиологии МВ были сосредоточены почти исключительно на микробиоте легких, поскольку большинство летальных исходов при современном МВ связано с респираторными осложнениями. Однако интерес к микробиому кишечника при МВ и его влиянию на здоровье дистальных органов возрос, поскольку роль микробиома кишечника в более широких показателях здоровья стала более очевидной.
Микробиом кишечника человека состоит из разнообразных микроорганизмов, которые влияют на широкий спектр показателей здоровья хозяина, включая нормальное развитие и функционирование иммунитета. Перекрестные связи между кишечником и легкими называют "осью кишечник-легкие", и предполагается, что эта связь играет роль в ряде заболеваний дыхательных путей, включая МВ. И дети и взрослые с МВ имеют дисбиотический микробиом кишечника и существует значительная корреляция между бета-разнообразием микробиоты кишечника у новорожденных и детей с МВ и риском обострения заболевания дыхательных путей в этой популяции. Кроме того, снижение микробного разнообразия в микробиоте кишечника коррелирует с более ранним началом первого клинического обострения у новорожденных с МВ. Исследования нашей группы и других авторов показали, что у детей с МВ в возрасте до 1 года относительное количество Bacteroides spp. значительно ниже, а относительное количество Escherichia coli в стуле выше по сравнению с детьми без МВ. Кроме того, у детей с МВ, относительная численность Bacteroides не увеличивается в раннем детстве.
Бактероиды - это преимущественно полезные симбиотические микробы, которые способствуют нормальному развитию иммунитета, но они также могут быть оппортунистическими патогенами. Мы предположили, что недостаток бактероидов может изменить иммунную сигнализацию у пациентов МВ, что приведет к усилению системного воспаления и более частым клиническим обострениям. Ранее мы уже продемонстрировали in vitro, что Bacteroides могут снижать уровень IL-8, провоспалительного цитокина, в CRISPR-модифицированных CFTR-/- Caco-2 кишечных эпителиальных клетках человека. Кроме того, для снижения уровня IL-8 не требовались живые бактерии, так как супернатанты культур Bacteroides также снижали уровень этого цитокина.
В данном исследовании мы использовали более широкий набор изолятов Bacteroides и изучили их метаболомные и противовоспалительные свойства. Мы обнаружили, что IL-8 широко снижается многими изолятами Bacteroides и что это снижение зависит от производства пропионата. Мы использовали мышиную модель МВ, гомозиготную по наиболее распространенной мутации среди пациентов с МВ, для дальнейшего изучения влияния Bacteroides на микробиом МВ и состояние воспаления. Добавление изолятов Bacteroides в кишечник мышей показало, что Bacteroides могут сохраняться, а присутствие кишечных Bacteroides может снижать маркеры системного воспаления, а также изменять микробное население фекальной микробиоты. Более того, мутант Bacteroides, дефицитный по выработке пропионата, не смог снизить уровень провоспалительных цитокинов, несмотря на эквивалентные уровни абсолютной численности в кишечнике по сравнению с его изогенным предшественником.
Эта работа показывает, что Bacteroides могут быть ключевым фактором, определяющим ось "кишечник-легкие" при МВ, и что способность продуцировать пропионат играет важную роль в формировании воспалительного состояния хозяина, а также кишечной микробной экологии. Наши результаты подтверждают возможность использования Bacteroides в качестве потенциального пробиотика при МВ.
