Загляните в геном человека и среди 20 000 или около того генов, которые служат строительными блоками жизни, вы обнаружите фрагменты ДНК, оставленные вирусами, которые заразили предков приматов десятки миллионов лет назад.
Эти древние попутчики, известные как эндогенные ретровирусы, долгое время считались инертной или «мусорной» ДНК, лишенной способности наносить вред. Исследование, опубликованное 17 июля в журнале Science Advances, показывает, что, будучи вновь пробужденными, они могут играть критическую роль, помогая раку процветать. Результаты исследования также свидетельствуют о том, что глушение некоторых эндогенных ретровирусов может сделать лечение рака более эффективным.
«Наша работа показывает, что на современные заболевания могут оказывать значительное влияние эти древние вирусные инфекции, на которые до недавнего времени мало кто обращал внимание», - рассказал соавтор работы Эдвард Чуонг, доцент кафедры молекулярной, клеточной биологии и биологии развития Университета Колорадо. Согласно исследованиям, около 8% генома человека составляют эндогенные ретровирусы, которые проникли в клетки наших эволюционных предков и заставили своих хозяев копировать и переносить их генетический материал. Со временем они проникли в сперму, яйцеклетки и эмбрионы, запечатлевая свою "ископаемую" ДНК в последующих поколениях и определяя эволюцию.
Несмотря на то, что они больше не могут производить функциональные вирусы, собственные исследования Чуонга показали, что эндогенные ретровирусы могут действовать как «переключатели» (энхансеры), включающие соседние гены. Некоторые из них способствовали развитию плаценты - важнейшей вехи в эволюции человека, а также нашему иммунному ответу на современные вирусы. «Было много работ, показывающих, что эти эндогенные ретровирусы могут быть "одомашнены" для нашей пользы, но не так много работ, показывающих, как они могут навредить нам», - говорит он.
Чтобы изучить их роль в развитии рака, Чуонг и коллеги проанализировали геномные данные 21 вида рака человека из общедоступных баз данных. Они обнаружили, что особая линия эндогенного ретровируса, известная как LTR10, которая инфицировала некоторых приматов около 30 миллионов лет назад, демонстрирует удивительно высокий уровень активности в нескольких типах рака, включая рак легких и толстой кишки. Дальнейший анализ опухолей, полученных от десятков пациентов с колоректальным раком, показал, что LTR10 был активен примерно в трети из них.
Когда ученые использовали инструмент редактирования генов CRISPR, чтобы вырезать или заглушить последовательности, в которых он присутствует, они обнаружили, что критические гены, известные как способствующие развитию и росту рака, также "замолкают". «Мы увидели, что когда вы глушите эти ретровирусы в раковых клетках, они выключают экспрессию близлежащих генов», - утверждает Чуонг.
Эксперименты на мышах дали аналогичные результаты: когда из опухолевых клеток удаляли «переключатель» LTR10, основные гены, способствующие развитию рака, например, один под названием XRCC4, тоже отключались, и терапия, направленная на подавление опухолей, работала лучше. «Мы знаем, что раковые клетки экспрессируют множество генов, которые не должны быть включены, но никто не знает, что именно их включает», - пояснил Чуонг. «Оказалось, что многие из переключателей, включающих их, произошли от этих древних вирусов».
Примечательно, что эндогенный ретровирус, который они изучали, по-видимому, экспрессирует гены в так называемом MAP-киназном пути - известном клеточном механизме, который подвергается негативным изменениям при многих видах рака. Существующие препараты, известные как ингибиторы MAP-киназы, вероятно, частично работают за счет глушения эндогенных ретровирусов, говорится в исследовании. Авторы отмечают, что только одно семейство ретровирусов регулирует до 70 раково-ассоциированных генов в данном механизме. Вероятно, разные линии влияют на разные траектории, которые способствуют развитию разных видов рака.
Чуонг предполагает, что с возрастом геномная защита людей ослабевает, что позволяет древним вирусам вновь пробудиться и внести свой вклад в возникновение проблем со здоровьем. «Происхождение того, как заболевания начинают проявляться в клетках, всегда оставалось загадкой», - говорит Чуонг. «Эндогенные ретровирусы - это не вся история, но они могут быть большой ее частью».
