Клетки постоянно сталкиваются с изменениями окружающей среды.
Наиболее изученной стратегией реагирования на такие изменения является стратегия "почувствуй и ответь", когда клетки вызывают соответствующий ответ через определенные сигнальные пути при обнаружении изменений. В принципе, такие механизмы зондирования-сигнализации кажутся идеальными, поскольку они позволяют клеткам быстро запускать конкретный ответ. Однако для поддержания активных сенсорно-сигнальных путей требуется экспрессия специфических сенсоров и компонентов сигнальных путей, что сопряжено с определенными затратами. Более того, в некоторых случаях изменения окружающей среды настолько резкие или драматические, что не оставляют клеткам достаточно времени для запуска реакции. В этих случаях другие стратегии реагирования, такие как стохастическое переключение, когда клетки случайным образом переключаются между различными фенотипами, могут стать лучшим решением, поскольку они подразумевают, что часть популяции готова к изменениям еще до того, как они произойдут.
Наряду с различными стратегиями реагирования, многочисленные исследования показали, что в некоторых случаях на реакцию клеток может влиять предыдущее воздействие изменений окружающей среды, и что это может даже позволить предвидеть будущие изменения. Примеры этого сложного явления повсеместны и разнообразны. Форма предвосхищающего поведения наблюдается в средах с типичным временным порядком событий, где наличие определенного условия служит подсказкой для вероятного наступления другого условия. В таких случаях клетки могли выработать сигнальный каскад, который запускает поведение, когда они реагируют на первый стимул, уже предвидя следующие события, которые часто следуют за ним. Например, Tagkopoulos et al. (2008) выявили возможную модель предвосхищающей генной регуляции у Escherichia coli, где воздействие повышенной температуры также влияет на экспрессию генов, необходимых для роста в условиях пониженной доступности кислорода. Интересно, что именно такой порядок событий (повышение температуры с последующим снижением уровня кислорода) наблюдается у клеток кишечной палочки при попадании в теплый, лишенный кислорода кишечник млекопитающих. Другие примеры предвосхищающего поведения включают адаптацию E. coli к последовательности воздействия различных сахаров в пищеварительном тракте, а также способность Vibrio cholerae индуцировать гены, необходимые для жизни вне хозяина, уже на последних стадиях инфекции.
Помимо предвосхищающего поведения, когда клетки ожидают, что за одним конкретным изменением последует другое, воздействие конкретного условия окружающей среды может также ускорить или усилить ответную реакцию при повторном возникновении этого конкретного условия. Известным и очень сложным примером такого ответа является адаптивный иммунитет у позвоночных, когда первоначальный ответ на определенный антиген приводит к усилению ответа на будущие встречи с тем же антигеном. Другая форма такого поведения, зависящего от прошлого, также наблюдается у микробов. Например, известно, что дрожжевые клетки лучше реагируют на сильные стрессовые условия, если они недавно подвергались аналогичному, но более мягкому стрессу, этот процесс иногда называют "праймингом".
Поведение, зависящее от опыта, также наблюдалось в среде с чередующимися источниками углерода. При переходе от одного источника углерода к другому микробные клетки должны адаптировать свой метаболизм и экспрессировать гены, необходимые для потребления конкретного источника углерода. Эта необходимая адаптация часто приводит к периоду отсутствия или снижения роста, который называется лаг-фазой. Интересно, что лаг-фаза уменьшается, когда клетки встречались с прежним источником углерода в прошлом, что указывает на своего рода "память" о тех прошлых ситуациях.
Термин "клеточная память", когда реакция клетки зависит от ее прошлого опыта, широко используется для обозначения целого ряда различных явлений с, возможно, совершенно разными механизмами, лежащими в основе. Чтобы избежать путаницы, важно отметить, что клеточная память у микроорганизмов сильно отличается от нейронной памяти, где прошлый опыт активно сохраняется через сложные синапсы нейронов. Кроме того, в научной литературе для описания этой клеточной памяти используется множество различных терминов, включая предвосхищающее поведение, фенотипическую память, память ответа, гистерезис и поведение, зависящее от опыта.
В этом обзоре мы будем использовать термин "поведение, зависящее от опыта" (ПЗО) для обозначения любого механизма, который ставит реакцию организма или клетки в зависимость от прошлого опыта. Более того, клеточное ПЗО может распространяться на несколько (клеточных) поколений и таким образом влиять на поведение клеток-потомков, которые непосредственно не сталкивались с исходным состоянием. В частности, мы определяем ПЗО как поведение отдельной клетки и ее потомков, основанное на эпигенетической памяти о предыдущем воздействии определенной среды (сред). Это ПЗО может принести пользу популяции в будущем.
Помимо внеклеточных изменений, внутренние (стохастические) флуктуации могут влиять на клеточное поведение, и это клеточное поведение также может демонстрировать ПЗО. Например, Norman et al. (2013) изучали переход между подвижно-одноклеточным и неподвижно-многоклеточным (цепочечным) состояниями у Bacillus subtilis в постоянной среде. Они наблюдали критическое различие в переключении между этими состояниями: подвижная клетка переключалась независимо от своей истории (другими словами, вероятность образования цепочки одинакова, независимо от того, была ли клетка подвижной в течение 1 или 100 поколений), тогда как неподвижные "цепочки" демонстрировали жестко настроенные переходы, что указывает на память о собственном состоянии клетки в последнем случае. Это переключение происходило в постоянной среде и, следовательно, не зависело от внутренних клеточных флуктуаций. Последующее исследование тех же ученых показало, что переход из одноклеточного состояния в многоклеточное можно объяснить стохастическими флуктуациями во взаимодействии двух белков, необходимых для переключения.
Одна из гипотез, выдвинутых авторами, заключается в том, что этот тип ПЗО может лежать в основе самых ранних шагов к многоклеточности. ПЗО для клеток в цепочечном состоянии из-за этих стохастических флуктуаций может дать клеткам в популяции испытательный период для формирования многоклеточности, при этом внешние сигналы, такие как стрессы, связанные с ростом, или наличие желаемой ниши, в конечном итоге влияют на долгосрочную приверженность цепочечному состоянию.
Несмотря на многочисленные исследования в области ПЗО, многие вопросы все еще остаются не выясненными. Наиболее важным является то, что, несмотря на описание нескольких примеров и механизмов, лежащих в основе ПЗО, значимость ПЗО в естественных условиях остается практически неизвестной. На сегодняшний день почти все исследования ПЗО проводились в контролируемых лабораторных условиях. Более того, экспериментальные условия, включая экологический режим и генетический фон организмов, часто значительно отличаются в разных исследованиях. Это затрудняет сравнение результатов и не позволяет сделать выводы о том, насколько распространено и важно ПЗО в природных условиях.
Например, поддерживает ли и как естественная экология поведение, зависящее от опыта, насколько распространено это поведение в природе, и выбирают ли конкретные условия специфические механизмы ПЗО. Нашему пониманию, возможно, в основном мешают ограниченные знания микробной экологии, включая знания о динамике естественных колебаний окружающей среды и экосистемах, состоящих из множества видов. Это также затрудняет включение и интеграцию соответствующих экологических параметров в модели, изучающие эффекты и возможные компромиссы, связанные с ПЗО. Кроме того, эксперименты обычно проводятся с использованием популяции изогенных клеток определенного вида, тогда как в природе микроорганизмы живут не изолированно, а в сложных сообществах. Межвидовая и межвидовая коммуникация потенциально также может влиять на поведение микробов, включая ПЗО.
Помимо потенциальной значимости в природных условиях, ПЗО, и в частности зависящие от опыта изменения в фазе запаздывания, актуальны для биотехнологических и промышленных задач. Во многих из этих систем клетки растут в сложных средах в стрессовых условиях и должны переключаться между питательными средами в течение определенного времени. Во время такого переключения скорость роста резко снижается, что часто приводит к застою или вялотекущей ферментации, в результате чего возникают значительные экономические потери. Лучшее понимание факторов, определяющих ПЗО, и лежащих в основе механизмов может потенциально помочь снизить частоту таких застойных ферментаций.
Интересно, что во многих исследованиях наблюдались различия в ПЗО между разными природными штаммами дрожжей, причем некоторые штаммы возобновляли рост гораздо быстрее после повторного появления определенной среды, чем другие. Это предполагает существование генетических факторов, лежащих в основе природных вариаций лаг-фазы (и, следовательно, ПЗО). Выявление этих генетических факторов стало бы большим шагом вперед для нашего понимания ПЗО. Различные уровни ПЗО, наблюдаемые между различными генетическими фонами, также заставляют предположить, что это может быть связано с различиями в регуляторных механизмах между штаммами, при этом некоторые штаммы, возможно, демонстрируют, например, менее строгую репрессию катаболитов.
