Резистентность к противомикробным препаратам (AMR) - это проблема, которая возникла в последние несколько десятилетий и сегодня знакома многим.
AMR-инфекции требуют более дорогостоящего лечения, приводят к длительному пребыванию в стационаре и, что самое главное, эти инфекции уносят человеческие жизни. Поэтому постоянно ведутся исследования и разработки, направленные на противодействие текущему кризису AMR. Целью данного обзора было собрать некоторые последние сведения в этой важной области исследований. Подавляющее большинство используемых в настоящее время антимикробных препаратов направлены на биосинтез клеточной стенки бактерий, бактериальные мембраны и механизмы репликации, транскрипции и трансляции. Метаболомный подход открыл новые перспективы в идентификации новых бактериальных мишеней для противомикробных препаратов.
Khan et al. проанализировали метаболические пути штаммов Streptococcus pneumoniae с помощью метода вычислительной субтрактивной геномики для выявления потенциальных лекарственных мишеней. Всего было выявлено 47 потенциальных лекарственных мишеней, причем две из них, 4-оксалокротонатная таутомераза и сенсорная гистидин-киназа, представляют особый интерес, поскольку они уникальны для S. pneumoniae, и, следовательно, препараты, нацеленные на эти белки, могут быть очень специфичными.
Антимикробные пептиды (AMP) вырабатываются многими организмами из всех трех областей жизни. У эукариот, таких как животные, AMP составляют часть их иммунной системы в виде врожденного иммунитета, а у бактерий и архей, а также у низших эукариот они предположительно защищают свои собственные экологические ниши от вторжения других организмов. AMP привлекают значительное внимание благодаря своему антимикробному потенциалу.
В частности, как отмечают Martinenghi и Leisner, бактериоцины из молочнокислых бактерий были широко изучены в течение последних 35 лет. Хотя, несомненно, был достигнут большой прогресс в понимании фундаментальной науки о бактериоцинах, применение этих результатов, за исключением сохранения пищевых продуктов, было ограниченным. Недостатки бактериоцинов заключаются в узком целевом спектре, устойчивости к мишеням, чувствительности к протеазам, низком уровне выхода, а также в экономических и нормативных препятствиях. Потенциал AMP в клинической или ветеринарной медицине не был оценен в крупномасштабных клинических испытаниях.
Тем не менее, в условиях сокращения арсенала и эффективности существующих антимикробных препаратов, AMP могут помочь устранить, по крайней мере, некоторые недостатки антимикробной терапии. Например, AMP менее эффективны против биопленок, которые образуются при большинстве микробных инфекций. Bose et al. разработали модели машинного обучения для идентификации AMP с антибиопленочной активностью из различных источников. Этот in silico подход может помочь выявить новые антибиопленочные AMP и предсказать их антибиопленочную эффективность.
Хорошо известно, что подавляющее большинство производимых во всем мире противомикробных препаратов используется в сельском хозяйстве. Существует также связь между использованием противомикробных препаратов в сельском хозяйстве и ростом числа AMR-патогенов у человека. Таким образом, замена антибиотиков в сельском хозяйстве может оказать значительное влияние на снижение темпов появления и распространения AMR. Rodrigues et al. подробно рассмотрели возможности замены антибиотиков на AMPs в сельском хозяйстве. В настоящее время, однако, использование AMP в сельском хозяйстве ограничено из-за низкой эффективности in vivo, недостаточной стабильности и производственных затрат. Эти недостатки могут быть устранены путем инженерии AMPs, объединения AMPs с наночастицами и оптимизации производства для снижения стоимости.
Фаговая терапия в последнее время вновь привлекает внимание как одна из возможных антимикробных альтернатив. Особенно перспективными являются литические компоненты бактериофагов, которые потенциально легче приспосабливаются к существующим фармакологическим регламентам по сравнению с нативными фаговыми частицами. Одним из таких компонентов фага являются деполимеризаторы, которые разрушают капсульные полисахариды, липополисахариды и экзополисахариды бактерий-хозяев, делая их более восприимчивыми к антимикробным препаратам и иммунной системе.
Chen et al. исследовали деполимеризацию Dpo71 из литического бактериофага vB_AbaM-IME-AB2, который инфицирует Acinetobacter baumannii. Dpo71 сенсибилизировал штаммы A. baumannii с множественной лекарственной резистентностью (MDR) к иммунитету хозяина и повышал их восприимчивость к антимикробным препаратам, таким как колистин. Однако недостатком Dpo71 является его узкий спектр действия и отсутствие активности против фагорезистентных штаммов A. baumannii. Это ограничение может быть устранено с помощью коктейлей фаговых деполимераз или путем инженерии Dpo71, чтобы расширить диапазон его хозяев и усилить его активность.
Как и для любого другого препарата, доклиническое исследование антимикробных кандидатов на животных моделях является одним из необходимых условий при разработке антимикробных препаратов. Животные модели, наиболее часто используемые на этом этапе, - грызуны, в частности, мыши. В двух статьях обсуждалась роль мышиных моделей легочной инфекции в оценке антимикробной эффективности. Обзор Arrazuria et al. выявил выраженные различия в экспериментальном дизайне моделей мышиной пневмонии. Важно отметить, что различия в иммунном статусе животных, их возрасте, путях заражения и обработке образцов оказывали сильное влияние на антимикробную эффективность. Таким образом, доклинические модели заболеваний должны быть стандартизированы для получения последовательных и сопоставимых результатов при оценке кандидатов в антимикробные агенты (АМА). Arrazuria et al. также предложили рекомендации по стандартизации доклинических моделей мышиной пневмонии, которые могут помочь согласовать результаты, полученные при оценке новых АМА в разных лабораториях.
Антисептики, такие как хлоргексидин диглюконат (CHX) и цетилпиридиний хлорид (CPC), широко используются в средствах по уходу за полостью рта. Mao et al. выявили довольно неожиданные эффекты этих антисептиков, при этом CHX оказался селективным для кариес-ассоциированных сахаролитических таксонов, а CPC - для протеолитических таксонов, ассоциированных с гингивитом, в биопленках полости рта. Изоляты, резистентные к антисептикам, были также резистентны к различным антибиотикам. Таким образом, антисептики, входящие в состав средств по уходу за зубами, могут оказывать нежелательное воздействие на микробиоту полости рта, что требует дальнейших исследований.
Селективная деконтаминация пищеварительного тракта (SDD) направлена на профилактику нозокомиальных инфекций путем устранения потенциально патогенной микробиоты из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Buitinck et al. оценили протокол SDD с тобрамицином, полимиксином B и амфотерицином B у пациентов, колонизированных по крайней мере одной факультативной аэробной грамотрицательной бактерией при поступлении. SDD успешно уничтожила подавляющее большинство чувствительных и резистентных бактерий из верхних и нижних отделов ЖКТ. Однако для эрадикации AMR-бактерий из нижних отделов ЖКТ потребовался более длительный период времени по сравнению с пациентами, колонизированными чувствительными бактериями.
Комбинированная терапия антибиотиками используется для лечения инфекций с MDR. Грибковые инфекции, вызванные видами Candida, становятся все более резистентными к противогрибковым препаратам первой линии, таким как азолы, которые препятствуют биосинтезу эргостерола, ингибируя фермент 14-альфа-деметилазу. Liu et al. исследовали другую мишень для Candida - белки теплового шока 90 (Hsp90). Для этого они использовали синтетический вариант гелданамицина, 17-аллиламино-17-деметоксигелдамицин (17-AAG), который относится к семейству бензохиноновых ансамицинов, ингибирующих АТФазную активность Hsp90. Хотя 17-AAG сам по себе обладает ограниченной противогрибковой активностью, его комбинация с азолами проявляет синергетический эффект.
Хотя большинство механизмов AMR приобретаются горизонтальным путем, все еще существует значительная доля AMR, вызванных хромосомными мутациями. Li et al. исследовали механизм резистентности к даптомицину у клинического изолята Enterococcus faecium. Они установили, что резистентность обусловлена мутациями в хромосомном гене cis, который кодирует синтазу кардиолипина. Эти мутации привели к перераспределению липидов и снижению поверхностных отрицательных зарядов в клеточной мембране.
В другом исследовании с даптомицином Sulaiman et al. создали толерантность и резистентность к нему у метициллин-резистентного Staphylococcus aureus in vitro. Протеомный анализ мутантов позволил предположить, что резистентность к даптомицину обусловлена изменениями пептидогликана, который имеет более положительный поверхностный заряд, отталкивающий антибиотик. Однако толерантный фенотип демонстрировал другие изменения клеточной стенки, не связанные с изменениями пептидогликана или поверхностного заряда.
Возникновение резистентности к хинолонам у Escherichia coli in vitro оценивали Perault et al. Повторный отбор высокой концентрацией ципрофлоксацина привел к появлению мутантов gyrB с гиперрезистентным фенотипом, но без значительного увеличения МИК. Интересно, что мутации располагались вне канонического QRDR GyrB. Следует обратить внимание на толерантные/персистирующие варианты, поскольку они часто являются причиной терапевтических неудач.
