Генетически сконструированная E. coli может выживать во враждебной среде кишечника достаточно долго для лечения заболеванийГенетически сконструированная E. coli может выживать во враждебной среде кишечника достаточно долго для лечения заболеваний
Живые бактериальные терапевтические препараты могут обратить вспять болезни, приживаясь в кишечнике и обеспечивая устойчивые полезные функции в организме хозяина.
Однако попытки функционально манипулировать микробиомом кишечника хозяев, выращенных обычным способом, были безуспешными, поскольку созданные микробные организмы с трудом колонизируют враждебную среду. Недавно группа исследователей из Калифорнийского университета успешно сконструировала E. coli, полученные из микробиомов кишечника человека и мышей, и показала, что они обладают потенциалом для лечения таких заболеваний, как диабет. Их результаты опубликованы в журнале Cell 4 августа.
"Все, что я могу пожелать неродственным бактериям, - это удачи. Микробиом кишечника очень динамичен и постоянно меняется, что еще больше осложняет жизнь неродственных бактерий", - говорит Амир Зарринпар, гастроэнтеролог и старший автор статьи. "Бактериям, которые никогда раньше не жили внутри млекопитающих, очень сложно попасть в джунгли микробиома кишечника со всеми этими враждебными условиями, которые направлены на предотвращение закрепления бактериальных агентов".
Группа нашла решение этой проблемы путем прямого инжиниринга кишечной палочки, полученной от хозяев. "Бактерии в нашем организме приспособлены к каждому из нас в отдельности: к той пище, которую мы едим, к общим стрессам, которые испытывает наш организм, и к нашему генетическому фону", - говорит Зарринпар. "Эта постоянно меняющаяся среда - их норма. Это большое преимущество местных бактерий, которое делает их идеальными кандидатами для инженерии. Мы сконструировали эти бактерии, чтобы они стали фабриками, которые могут жить в нашем микробиоме и потенциально производить лекарства", - рассказывает он. "Мы знаем, что E. coli может получать патогенные гены и вызывать заболевания, и сейчас мы только начинаем понимать, что если мы поместим полезный ген, то это поможет нам лечить хронические заболевания, а возможно, даже вылечить некоторые из них".
Сначала команда собрала образцы кала у мышей и выделила E. coli, которые были модифицированы для экспрессии функциональных генов. "В данном исследовании мы используем нативные бактерии в качестве шасси для доставки трансгенов с целью воздействия на физиологию хозяина. Мы говорим бактериям: мы дадим тебе новую суперспособность, которой ты, возможно, даже не воспользуешься, но мы вернем тебя в ту среду, в которой ты процветаешь", - поясняет Зарринпар.
Суперспособность, которой команда наделила эти конкретные бактерии, - это белок под названием гидролаза желчных солей (BSH). После однократного лечения мышей кишечная палочка с BSH была обнаружена во всем кишечнике мышей, и они сохраняли свою BSH активность в течение всей жизни хозяина. Группа также показала, что активность BSH способна положительно влиять на протекание диабета у мышей. Это значительное улучшение по сравнению с аналогичными методами лечения с использованием неродных лабораторных штаммов сконструированных бактерий, где часто требуется более одного курса лечения. Кроме того, эти модифицированные бактерии не задерживаются в кишечнике хозяина так долго, как нативная E. coli. Помимо успешного лечения диабета у мышей, группа также смогла провести аналогичную модификацию кишечной палочки, выделенной из кишечника человека.
Хотя авторы продемонстрировали существенные успехи, инженерия местных бактерий сопряжена с другими трудностями. "Родные бактерии очень устойчивы к модификациям; это часть их врожденного защитного механизма", - объясняет Зарринпар. По их данным, вставка гена в родную бактерию имеет примерно в 100 раз меньший процент успеха, чем в бактерии лабораторного штамма, но Зарринпар и его коллеги оптимизируют этот процесс. "Сейчас существует множество новых инструментов генной инженерии, которые позволят нам более эффективно конструировать эти бактерии", - рассказывает он.
Группа планирует использовать эту технологию для поиска способов лечения широкого спектра заболеваний. "Мы мечтаем о большем", - заявляет Зарринпар. "Эта технология - то, что потенциально может открыть возможности применения микробиомной терапии для воздействия на множество различных хронических и генетических заболеваний".
