Живые бактериальные терапевтические препараты могут обратить вспять болезни, приживаясь в кишечнике и обеспечивая устойчивые полезные функции в организме хозяина.
Однако попытки функционально манипулировать микробиомом кишечника хозяев, выращенных обычным способом, были безуспешными, поскольку созданные микробные организмы с трудом колонизируют враждебную среду. Недавно группа исследователей из Калифорнийского университета успешно сконструировала E. coli, полученные из микробиомов кишечника человека и мышей, и показала, что они обладают потенциалом для лечения таких заболеваний, как диабет. Их результаты опубликованы в журнале Cell 4 августа.
"Все, что я могу пожелать неродственным бактериям, - это удачи. Микробиом кишечника очень динамичен и постоянно меняется, что еще больше осложняет жизнь неродственных бактерий", - говорит Амир Зарринпар, гастроэнтеролог и старший автор статьи. "Бактериям, которые никогда раньше не жили внутри млекопитающих, очень сложно попасть в джунгли микробиома кишечника со всеми этими враждебными условиями, которые направлены на предотвращение закрепления бактериальных агентов".
Группа нашла решение этой проблемы путем прямого инжиниринга кишечной палочки, полученной от хозяев. "Бактерии в нашем организме приспособлены к каждому из нас в отдельности: к той пище, которую мы едим, к общим стрессам, которые испытывает наш организм, и к нашему генетическому фону", - говорит Зарринпар. "Эта постоянно меняющаяся среда - их норма. Это большое преимущество местных бактерий, которое делает их идеальными кандидатами для инженерии. Мы сконструировали эти бактерии, чтобы они стали фабриками, которые могут жить в нашем микробиоме и потенциально производить лекарства", - рассказывает он. "Мы знаем, что E. coli может получать патогенные гены и вызывать заболевания, и сейчас мы только начинаем понимать, что если мы поместим полезный ген, то это поможет нам лечить хронические заболевания, а возможно, даже вылечить некоторые из них".
Сначала команда собрала образцы кала у мышей и выделила E. coli, которые были модифицированы для экспрессии функциональных генов. "В данном исследовании мы используем нативные бактерии в качестве шасси для доставки трансгенов с целью воздействия на физиологию хозяина. Мы говорим бактериям: мы дадим тебе новую суперспособность, которой ты, возможно, даже не воспользуешься, но мы вернем тебя в ту среду, в которой ты процветаешь", - поясняет Зарринпар.
Суперспособность, которой команда наделила эти конкретные бактерии, - это белок под названием гидролаза желчных солей (BSH). После однократного лечения мышей кишечная палочка с BSH была обнаружена во всем кишечнике мышей, и они сохраняли свою BSH активность в течение всей жизни хозяина. Группа также показала, что активность BSH способна положительно влиять на протекание диабета у мышей. Это значительное улучшение по сравнению с аналогичными методами лечения с использованием неродных лабораторных штаммов сконструированных бактерий, где часто требуется более одного курса лечения. Кроме того, эти модифицированные бактерии не задерживаются в кишечнике хозяина так долго, как нативная E. coli. Помимо успешного лечения диабета у мышей, группа также смогла провести аналогичную модификацию кишечной палочки, выделенной из кишечника человека.
Хотя авторы продемонстрировали существенные успехи, инженерия местных бактерий сопряжена с другими трудностями. "Родные бактерии очень устойчивы к модификациям; это часть их врожденного защитного механизма", - объясняет Зарринпар. По их данным, вставка гена в родную бактерию имеет примерно в 100 раз меньший процент успеха, чем в бактерии лабораторного штамма, но Зарринпар и его коллеги оптимизируют этот процесс. "Сейчас существует множество новых инструментов генной инженерии, которые позволят нам более эффективно конструировать эти бактерии", - рассказывает он.
Группа планирует использовать эту технологию для поиска способов лечения широкого спектра заболеваний. "Мы мечтаем о большем", - заявляет Зарринпар. "Эта технология - то, что потенциально может открыть возможности применения микробиомной терапии для воздействия на множество различных хронических и генетических заболеваний".
