Гетерогенность реакции на статины объясняется различиями в микробиоме кишечника человека (аннотация)Гетерогенность реакции на статины объясняется различиями в микробиоме кишечника человека
От 25% до 30% пожилых людей в США и Европе регулярно принимают статины для лечения или профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что делает статины одним из наиболее часто назначаемых препаратов в развитых странах.
Хотя статины доказали свою высокую эффективность в снижении смертности, связанной с ССЗ, существует значительная неоднородность в отношении эффективности (т.е. снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности [ЛПНП]). Важно отметить, что хотя холестерин ЛПНП является не единственным фактором, способствующим прогрессированию ССЗ, степень снижения холестерина ЛПНП статинами прямо пропорциональна их эффективности в снижении сердечно-сосудистых событий. Кроме того, применение статинов может вызвать ряд побочных эффектов у определенной группы пациентов, включая миопатию, нарушение контроля глюкозы и повышение риска развития диабета 2 типа.
Существует несколько рекомендаций по назначению статинов группам риска и их интенсивности. Однако, несмотря на значительный прогресс в выявлении фармакологических и генетических факторов, обусловливающих неоднородность реакции на статины, персонализированные подходы к терапии статинами остаются ограниченными. Во многих случаях решения о лечении принимаются путем проб и ошибок между врачом и пациентом для получения оптимальной переносимой дозы. Избежать этого этапа проб и ошибок можно путем индивидуализированного анализа генетических, физиологических и медицинских параметров, что может улучшить переносимость препарата, приверженность и долгосрочные преимущества для здоровья, а также направить дополнительные методы лечения, направленные на смягчение неблагоприятных эффектов терапии статинами.
Ряд исследований недавно продемонстрировал связь между микробиомом кишечника и применением статинов, а также между микробиомом кишечника и риском развития ССЗ. Подобно другим рецептурным препаратам, статины легко метаболизируются кишечными бактериями во вторичные соединения. Это указывает на то, что микробиом кишечника может влиять на биодоступность или потенцию статинов для своего хозяина, способствуя межиндивидуальной изменчивости реакции ЛПНП, наблюдаемой среди потребителей статинов. Кроме того, биохимическая модификация статинов бактериями кишечника может потенциально способствовать неблагоприятному воздействию препарата. Независимо от статинов, микробиом кишечника играет хорошо охарактеризованную роль в содействии метаболическому здоровью организма путем регулирования чувствительности к инсулину, уровня глюкозы в крови и воспаления, следовательно, он в значительной степени совпадает с неблагоприятными эффектами терапии статинами.
Прием статинов также был связан с изменением состава микробиома кишечника, когда люди с ожирением, принимающие статины, с меньшей вероятностью были отнесены к предполагаемому состоянию состава микробиома кишечника, или "энтеротипу", который определяется высоким относительным обилием Bacteroides и истощением таксонов Firmicutes, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК). Однако в животных моделях были получены и противоречивые результаты, когда прием статинов снижал численность таксонов, продуцирующих КЦЖК, и, следовательно, способность экосистемы кишечника производить бутират.
Учитывая многочисленные документально подтвержденные взаимодействия между микробиомом кишечника и статинами, а также установленное влияние микробиома кишечника на метаболическое здоровье, мы попытались изучить потенциальную роль микробиома кишечника в изменении эффекта статинов на ингибирование их целевого фермента 3-гидрокси-3-метилглутарат-коэнзим-А (HMG-CoA) редуктазы, а также влияние неблагоприятных эффектов статинов на метаболические параметры здоровья. Мы проанализировали данные более 1 840 индивидуумов с выраженным фенотипом и обширной историей приема лекарственных препаратов, клинических лабораторных анализов, метаболомики плазмы, всего генома и данных ампликонного секвенирования гена 16S рРНК кала.
Мы обнаружили, что гидролизованный продукт HMG-CoA (т.е. HMG) может служить новым маркером ответа на статины, определяемым по крови. Далее мы показали, что неоднородность целевых эффектов статинов и метаболических нарушений может объясняться различиями в составе микробиома кишечника. Мы повторили наши результаты в независимой европейской когорте, состоящей из людей, набранных для охвата полного спектра прогрессирования кардиометаболических заболеваний.
В целом, наши результаты позволяют предположить, что при дальнейшем изучении и уточнении таксономический и/или функциональный состав микробиома кишечника может быть использован для персонализированной терапии статинами.
