Бактерии в микробиоме кишечника человека поддерживают хрупкий баланс, в котором полезные бактерии сдерживают потенциально вредные микробы.
Лечение антибиотиками может нарушить эту гармонию, позволяя таким патогенам как Clostridium difficile, сеять хаос, вызывая диарею, спазмы в животе и воспаление толстой кишки. Антибиотики также истощают здоровый микробиом, что открывает путь для повторного инфицирования. Рецидивы инфекции трудно поддаются лечению и первый рецидив повышает риск повторного.
В последнее десятилетие исследователи доказали, что пересадка фекального материала от здоровых доноров может предотвратить рецидивы инфекции C. difficile. Однако эта процедура не лишена рисков. «В определенной степени трансплантация фекалий - это почти как поход к фармацевту, который берет с полки немного всего и кладет в одну таблетку, предполагая, что что-то, возможно, поможет», - поясняет Джордан Бисанц, биохимик и молекулярный биолог из Университета штата Пенсильвания. «Но мы не уверены на 100%, что там находится на самом деле».
В исследовании, опубликованном в журнале Cell Host & Microbe, Бисанц и его коллеги определили, какие кишечные бактерии могут подавлять инфекции C. difficile, заложив основу для стратегий на основе пробиотиков в качестве альтернативы антибиотикам и пересадке фекальной микробиоты. Бисанц и его сотрудники начали с изучения «друзей» C. difficile - микробов, которые сосуществуют с ней, и «врагов» - тех, которые могут подавлять бактерию. Они провели метаанализ ранее опубликованных исследований, содержащих информацию о нагрузке C. difficile у людей, а также данные секвенирования микробиома кишечника. С помощью машинного обучения они выявили 25 штаммов бактерий, которые сочетались с C. difficile, и 37 штаммов, которые отрицательно коррелировали с ее присутствием.
Затем исследователи создали сообщество бактерий, культивируя 37 штаммов, отрицательно связанных с C. difficile. Обработка культуры C. difficile синтетической версией трансплантата фекальной микробиоты (sFMT) снизила ее рост. Когда исследователи подвергли мышей, колонизированных sFMT, воздействию C. difficile, животные значительно меньше теряли вес и уменьшали количество выявляемых токсинов по сравнению с контрольными мышами, получавшими среду без бактерий.
Чтобы выяснить, защищает ли sFMT мышей от реинфекции C. difficile, вызванной антибиотиками, исследователи пролечили мышей антибиотиком, инфицировали их C. difficile, а затем пролечили другим антибиотиком, после чего подвергли их sFMT. По сравнению с контрольной группой, у мышей, получавших sFMT, наблюдалось замедление рецидива инфекции и снижение тяжести заболевания.
Ученые попытались определить пути, через которые sFMT может подавлять C. difficile. По сравнению с мышами, получавшими человеческую фекальную микробиоту, у мышей, получавших sFMT, наблюдался более высокий уровень 5-аминовалерата - метаболита, образующегося при ферментации некоторыми микробами пролина, аминокислоты, важной для роста и вирулентности C. difficile. В соответствии с этим, исследователи наблюдали снижение уровня пролина у мышей, колонизированных sFMT. Удаление из sFMT ферментов, содержащих пролин, отменило их защитную активность в отношении инфекций C. difficile и привело к тяжелым симптомам заболевания у мышей, показав, что удаление пролина из sFMT подавляет C. difficile. При этом авторы эксперимента обнаружили, что бактерия Peptostreptococcus anaerobius составляет большинство членов синтетического микробного сообщества, ферментирующего пролин.
У мышей, зараженных C. difficile и получавших P. anaerobius, снизилась тяжесть заболевания. Эффект был сопоставим с тем, который наблюдался у мышей, получавших трансплантаты фекальной микробиоты человека, что позволяет предположить, что всего один вид бактерий может помочь в лечении инфекции C. difficile. Поскольку P. anaerobius является оппортунистическим патогеном, исследователи отметили, что другие микробы с похожими свойствами могут быть изучены в качестве потенциальных методов лечения.
«Идея заключалась в том, чтобы использовать наше понимание основ микробиома и превратить его в прецизионную терапию, которая использует то, что мы узнали при пересадке кала, но не требует пересадки кала», - говорит Бисанц. «Цель - разработать препараты и терапию на основе этих микроорганизмов».
