Воспаление является жизненно важной частью иммунного ответа, но, по-видимому, иногда система может давать сбои, что приводит к хроническому воспалению, которое ассоциировано с такими заболеваниями, как рак.
Наличие достаточно крепкой иммунной системы для того, чтобы прожить более долгую жизнь, может быть вызвано хроническим воспалением. Некоторые иммунные клетки подвергаются воспалительной форме отмирания, которая эволюционировала, чтобы защитить нас от инфекций, но иногда они также делают это случайным образом, когда патоген отсутствует, что вызывает непрерывное воспаление, связанное с целым рядом осложнений для здоровья.
Наша врожденная иммунная система включает в себя группу клеток, которые быстро реагируют на вторжение патогенных микроорганизмов. Эти клетки обычно распознают микробы, когда те поглощают их фрагменты или становятся инфицированными. “Основываясь на крошечном фрагменте информации, таком как молекула вирусной ДНК, у иммунной клетки на самом деле есть всего несколько минут, чтобы решить, что делать, и часто это решение сводится к самоубийству; своего рода альтруистическому самоубийству, которое усиливает воспалительные сигналы”, - поясняет Рэндал Халфманн из Медицинского института Стоуэрса (США). Уже было известно, что эта форма клеточной гибели, называемая пироптозом, запускается белками домена свертывания крови. Обычно они просто присутствуют в клетках врожденного иммунитета, но при контакте с патогеном они собираются в кристаллообразные структуры. Затем они активируют другой белок, который убивает клетку, пробивая в ней отверстия, заставляя ее разрываться и высвобождать воспалительные сигналы, которые помогают иммунной системе избавиться от патогена.
Чтобы лучше понять этот процесс, Халфманн и его коллеги провели серию лабораторных экспериментов, результаты которых были недавно опубликованы в журнале eLife. В ходе экспериментов авторы изучили белки домена свертывания крови человека в дрожжевых клетках. Это позволило им идентифицировать пять типов этих белков, обладающих химическими свойствами, которые повышают вероятность спонтанного образования кристаллоподобных структур в отсутствие патогена. Затем исследователи использовали ранее собранные данные для определения уровней этих белков в неинфицированных иммунных клетках человека.
Исходя из этого, они подсчитали, что некоторые клетки врожденного иммунитета, такие как макрофаги, которые поглощают и уничтожают патогенные микроорганизмы, содержат белки пяти доменов, ответственных за гибель клеток, на достаточно высоком уровне, чтобы они могли самопроизвольно собираться и вызывать гибель клеток. “Если их концентрация достаточно высока, то частицы, скорее всего, случайным образом соберутся в кристаллические структуры в какой-то момент жизни клетки”, - говорит Халфманн. Такие явления могут способствовать развитию хронического воспаления, которое нарастает с возрастом и ассоциировано с различными заболеваниями, такими как рак и болезнь Альцгеймера, отмечает Халфманн. “Похоже, мы выработали этот способ выживания при инфекциях, но это может происходить за счет хронического воспаления”, - говорит он.
Этот путь защищает нас от инфекций, которые представляют угрозу с рождения, давая нам больше шансов дожить до старости, но это также может означать, что в дальнейшей жизни мы столкнемся с заболеваниями, связанными с воспалением. “Если эти маленькие очаги возникают на протяжении всей жизни, то нанесенный воспалительный ущерб может накапливаться с течением времени”, - комментирует Энди Кларк из Бирмингемского университета, Великобритания. По словам Халфманна, разработка лекарств, которые предотвращают самопроизвольное отмирание клеток, потенциально может уменьшить хроническое воспаление, связанное с возрастом. Но Кларк отмечает, что это также сделает людей более восприимчивыми к инфекциям, что является компромиссом, на который не всегда стоит идти.
Alejandro Rodriguez Gama et al. Белковые батареи с фазовым переходом управляют сигналами врожденного иммунитета и судьбой клеток (аннотация).
То, как мельчайшие патогенные сигналы запускают решающие иммунные реакции, является фундаментальным вопросом биологии. Классическая передача сигналов часто основана на ферментативных каскадах, управляемых АТФ, но врожденный иммунитет часто использует самосборку домена смерти (death fold domain - DFD). Энергетическая основа этой сборки неизвестна.
В данном исследовании мы показываем, что конкретные DFD функционируют как резервуары энергии за счет метастабильного перенасыщения. Характеризуя все 109 DFD человека, мы определили кодируемые барьеры нуклеации, специфичные для центральных адаптеров воспалительных сигналосом, что позволяет им накапливаться намного выше их концентрации насыщения, оставаясь при этом растворимыми и готовыми к активации.
Мы демонстрируем, что адаптер инфламмасом ASC изначально перенасыщен in vivo, сохраняя энергию для обеспечения гибели клеток по требованию. Замена ненасыщаемого DFD в апоптосоме на пересыщаемый повышает чувствительность клеток к сублетальным стимулам. Картирование всех взаимодействий, приводящих к зарождению DFD, показало, что перенасыщенные адаптеры специально моделируются другими DFD в их соответствующих путях, что ограничивает вредные перекрестные помехи.
Во всех типах клеток человека перенасыщение адаптерами тесно связано с обновлением клеток, что позволяет использовать этот термодинамический принцип в качестве компромисса между иммунитетом и продолжительностью жизни. Анализируя гомологи рыб, губок и бактерий, мы обнаружили, что эти нуклеационные барьеры являются консервативными. Эти результаты свидетельствуют о том, что адаптеры DFD представляют собой биологические материалы с фазовым переходом, которые функционируют подобно батареям, накапливая и мобилизуя энергию для принятия решений о жизни и смерти.
