Мозг - суверенный орган и он получает защиту, соответствующую его высокому статусу.
Его клетки долговечны и защищены грозным гематоэнцефалическим барьером. Долгое время ученые считали, что мозг полностью отрезан от хаоса остального тела - особенно его нетерпеливой защитной системы, массы иммунных клеток, которые борются с инфекциями и действия которых могут угрожать властелину, попавшему под перекрестный огонь. Однако в последнее десятилетие ученые обнаружили, что защита мозга - не такая простая вещь, как они думали. Они узнали, что в его укреплениях есть ворота и бреши, а на его границах кипит жизнь активных иммунных клеток.
Большое количество фактов свидетельствует о том, что мозг и иммунная система тесно взаимосвязаны. Ученые уже знали, что в мозге есть свои собственные иммунные клетки, называемые микроглией; последние открытия рисуют более подробные картины их функций и раскрывают характеристики других иммунных клеток, размещенных в регионах вокруг мозга. Некоторые из этих клеток приходят из других частей тела; другие вырабатываются на месте, в костном мозге черепа. Изучая эти иммунные клетки и определяя, как они взаимодействуют с мозгом, исследователи обнаруживают, что они играют важную роль как в здоровом, так и в больном или поврежденном мозге. Интерес к этой области резко возрос: в 2010 году по этой теме вышло менее 2 000 статей, а в 2021 году их число увеличилось до более чем 10 000, и за последние несколько лет исследователи сделали несколько крупных открытий.
Ученые больше не считают мозг особой, закрытой зоной. "Вся эта идея иммунной привилегии уже довольно устарела, - говорит Киаваш Мовахеди, нейроиммунолог из Брюссельского университета. Хотя мозг все еще считается иммунологически уникальным - его барьеры не позволяют иммунным клеткам приходить и уходить по своему желанию, - очевидно, что мозг и иммунная система постоянно взаимодействуют, добавляет он.
По словам Леонардо Тонелли, руководителя программы по нейроэндокринологии и нейроиммунологии в Национальном институте психического здоровья США, такое изменение отношения широко распространено. По его опыту, почти каждый нейробиолог признает эту связь, хотя многим еще предстоит осознать последние открытия в области нейроиммунологии, которые начали раскрывать глубинные механизмы. Стремление понять, как связаны между собой мозг и иммунная система, породило множество вопросов, отмечает Тони Висс-Корэй, нейроиммунолог из Стэнфордского университета в Калифорнии. "Насколько это важно для нормальной работы мозга или для болезни? На этот вопрос очень трудно ответить".
Неприкосновенное пространство
Более двух десятилетий назад, когда нейроиммунолог Михаль Шварц только создала свою лабораторию в Научном институте Вейцмана, Израиль, она не переставала задавать себе непопулярный вопрос: может ли быть правдой то, что мозг полностью отрезан от иммунной защиты? "Было совершенно аксиоматично, что мозг не переносит никакой иммунной активности - все считали, что если у вас есть иммунная активация, то это признак патологии", - говорит она. "Но не было никакой логики в том, что такая незаменимая ткань, как мозг, не может пользоваться преимуществами помощи иммунной системы".
Идея о том, что мозг не подвластен иммунной системе, возникла десятилетиями ранее. В 1920-х годах японский ученый Й. Шираи сообщил, что при имплантации опухолевых клеток в тело крысы иммунный ответ уничтожал их, но при помещении в мозг они выживали, что свидетельствовало о слабом или отсутствующем иммунном ответе. Аналогичные результаты были получены в 1940-х годах.
Большинство ученых также считали, что в мозге отсутствует система для транспортировки иммунных молекул внутрь и наружу - лимфатическая дренажная система, которая существует в других частях тела, - хотя именно такая система была впервые описана в мозге более двух веков назад. В то время преобладало мнение, что мозг и иммунная система живут отдельной жизнью. Считалось, что они сталкиваются только при неблагоприятных обстоятельствах: когда иммунные клетки начинают буйствовать, атакуя собственные клетки организма при таких аутоиммунных заболеваниях, как рассеянный склероз.
Поэтому, когда в конце 1990-х годов Шварц и ее коллеги сообщили, что после острой травмы центральной нервной системы два типа иммунных клеток, макрофаги и Т-клетки, защищали нейроны от повреждения и способствовали их восстановлению, многие ученые были настроены скептически. Все говорили мне: "Вы ошибаетесь", - вспоминает Шварц. Со времени тех первых экспериментов команда Шварц и другие ученые собрали большое количество доказательств того, что иммунные клетки действительно играют важную роль в работе мозга, даже при отсутствии аутоиммунных заболеваний.
Например, исследователи показали, что у мышей, лишенных иммунной системы, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь двигательных нейронов (боковой амиотрофический склероз) и болезнь Альцгеймера, прогрессировали быстрее, тогда как восстановление иммунной системы замедляло их развитие. Ученые также выявили потенциальную роль микроглии в развитии болезни Альцгеймера. Совсем недавно ученые показали, что иммунные клетки на границах мозга активны при нейродегенеративных заболеваниях. Исследовав спинномозговую жидкость людей с болезнью Альцгеймера, Уайсс-Корэй и его коллеги обнаружили свидетельства увеличения числа Т-клеток в заполненных жидкостью областях мозга. Увеличение популяции этих иммунных клеток говорит о том, что они могут играть определенную роль в развитии болезни, считает Уисс-Корэй.
Но вопрос о том, вредят или помогают иммунные клетки мозгу, остается открытым. В своих исследованиях болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний Уисс-Корэй и его коллеги предполагают, что иммунная система может повреждать нейроны, выделяя молекулы, которые усиливают воспаление и вызывают гибель клеток. Другие исследователи предположили, что клетки TReject All Changes и другие иммунные клетки могут вместо этого выполнять защитную функцию. Например, группа Шварц сообщила, что в мышиных моделях болезни Альцгеймера усиление иммунного ответа приводит к очищению от амилоидных бляшек - патологической отличительной черты болезни - и улучшает когнитивные способности.
Беспокойные границы
Теперь становится ясно, что границы мозга иммунологически разнообразны: почти любой тип иммунных клеток в организме можно обнаружить в области, окружающей мозг. Менинги - заполненные жидкостью оболочки, которые обволакивают мозг, - представляют собой "иммунологическую страну чудес", говорит Мовахеди, чья работа посвящена макрофагам на границах мозга. "Там столько всего происходит".
Некоторые обитатели живут исключительно на границах. В 2021 году Джонатан Кипнис, нейроиммунолог из Вашингтонского университета и его коллеги сообщили, что существует местный источник иммунных клеток: костный мозг черепа. Исследуя, как костный мозг мобилизует эти клетки, Кипнис и его коллеги продемонстрировали, что в ответ на травму центральной нервной системы или в присутствии патогена сигналы, переносимые в спинномозговой жидкости, поступают в костный мозг черепа, побуждая его производить и высвобождать эти клетки.
Какую роль играют эти иммунные клетки "местного производства", еще предстоит выяснить, но группа Кипниса считает, что они могут играть более деликатную роль, чем иммунные клетки из других частей тела, регулируя иммунный ответ, а не настраиваясь на борьбу. Кипнис говорит, что это различие, если оно верно, имеет значение для лечения. По его словам, при таких заболеваниях, как рассеянный склероз, симптомы можно улучшить, предотвратив проникновение иммунных клеток из других частей тела. Напротив, при опухоли мозга, добавляет он, "вам нужны бойцы". Его команда также обнаружила сеть каналов, которые разветвляются и змеятся по поверхности мозга и кишат иммунными клетками, образуя собственную лимфатическую систему мозга. Эти сосуды, расположенные в наружной части оболочек мозга, дают иммунным клеткам возможность наблюдать за любыми признаками инфекции или травмы.
В болезни и в здоровье
По мере накопления доказательств участия иммунных клеток в травмах и заболеваниях мозга исследователи изучают их функцию в здоровом мозге. "Я думаю, что самое интересное в нейроиммунологии то, что она имеет отношение к стольким различным расстройствам и состояниям, а также к нормальной физиологии", - говорит Бет Стивенс, нейробиолог из Бостонской детской больницы. Многие группы, включая группу Стивенс, обнаружили, что микроглия играет важную роль в развитии мозга. Эти клетки участвуют в обрезании связей между нейронами, и исследования показывают, что проблемы в процессе обрезания могут способствовать развитию неврологических заболеваний.
Также было показано, что пограничные иммунные клетки играют важную роль в здоровом мозге. Кипнис, Шварц и их коллеги, например, показали, что у мышей, лишенных некоторых из этих клеток, наблюдаются проблемы с обучением и социальным поведением. Другие исследователи в 2020 году сообщили, что у мышей, которые развиваются без определенной популяции Т-клеток как в мозге, так и во всем остальном теле, наблюдается дефектная микроглия. Их микроглия с трудом справляется с обрезанием нейронных связей во время развития, что приводит к чрезмерному количеству синапсов и аномальному поведению. Авторы предполагают, что в этот критический период Т-клетки мигрируют в мозг и помогают микроглии созревать.
Большой загадкой является то, как именно иммунные клетки - особенно те, что находятся на границах - общаются с мозгом. Хотя есть некоторые свидетельства того, что они могут иногда пересекать границу органа, большинство исследований до сих пор показывают, что эти клетки общаются, посылая молекулярные сообщения, известные как цитокины. Они, в свою очередь, влияют на поведение.
Сигналы, переносимые в спинномозговой жидкости (синий), передаются иммунным клеткам в кровеносных сосудах (пурпурный) в защитных внешних оболочка мозга.Фото: Justin Rustenhoven, Kipnis lab, Washington University in St. Louis.
Исследователи изучают влияние цитокинов на поведение уже несколько десятилетий, обнаружив, например, что цитокины, посылаемые иммунными клетками во время инфекции, могут инициировать, например, повышенную сонливость. Они также показали на животных моделях, что изменения в цитокинах - вызванные их истощением в организме или отключением специфических цитокиновых рецепторов на нейронах - могут привести к изменениям в памяти, обучении и социальном поведении. Как цитокины попадают в мозг и оказывают свое воздействие, остается предметом активного изучения.
Цитокины также могут быть связующим звеном между иммунной системой и такими заболеваниями нейроразвития, как аутизм. Когда Глория Чой, нейроиммунолог из Массачусетского технологического института, и ее коллеги повысили уровень цитокинов у беременных мышей, они увидели изменения в мозге и аутистическое поведение у потомства. Несмотря на то, что эти открытия не могут не радовать, большая часть работы по изучению того, как иммунные клетки, особенно пограничные, действуют в мозге, все еще находится в зачаточном состоянии. "Мы еще очень далеки от понимания того, что происходит в здоровом мозге", - говорит Кипнис.
Улица с двусторонним движением
Связь между иммунной системой и мозгом, похоже, есть и в обратном направлении: мозг может управлять иммунной системой. Некоторым из этих открытий уже несколько десятилетий. В 1970-х годах ученые приучили крыс к иммуносупрессии, когда они пробовали сахарин, искусственный подсластитель, сочетая его с иммуносупрессивным препаратом в течение нескольких дней. В более поздней работе Ася Роллс, нейроиммунолог из Техниона - Израильского технологического института и ее коллеги исследовали связь между эмоциями, иммунитетом и раком у мышей. В 2018 году они сообщили, что активация нейронов в вентральной тегментальной зоне - области мозга, связанной с положительными эмоциями и мотивацией, - усиливает иммунный ответ и, в свою очередь, замедляет рост опухоли.
Затем, в 2021 году, ее группа обнаружила нейроны в инсулярной коре - части мозга, участвующей, в частности, в обработке эмоций и телесных ощущений, - которые были активны во время колита. Искусственно активируя эти нейроны, исследователи смогли вновь пробудить иммунный ответ кишечника. Подобно тому, как собаки Павлова научились ассоциировать звук колокольчика с едой, что вызывало у животных слюноотделение каждый раз, когда они слышали этот звук, нейроны этих грызунов запечатлели "память" об иммунологической реакции, которую можно было повторить.
"Это показало, что между нейронами и иммунными клетками существует очень интенсивная перекрестная связь", - резюмирует Мовахеди.
Роллс предполагает, что организмы развили такие иммунологические "воспоминания", потому что они выгодны, подготавливая иммунную систему в ситуациях, когда организм может встретиться с патогенами. Она добавляет, что в некоторых случаях они могут быть дезадаптивными - когда организм, предвидя инфекцию, запускает ненужный иммунный ответ, нанося побочный ущерб. Этот путь может помочь объяснить, как психологические состояния могут влиять на иммунный ответ, обеспечивая потенциальный механизм многих психосоматических расстройств, по словам Роллса.
Он также может вдохновить на создание методов лечения. Роллс и ее сотрудники обнаружили, что блокирование активности этих нейронов, связанных с воспалением, уменьшает воспаление у мышей с колитом. Ее группа надеется использовать эти результаты для лечения людей и в настоящее время изучает, может ли подавление активности с помощью неинвазивной стимуляции мозга помочь облегчить симптомы у людей с болезнью Крона и псориазом - заболеваниями, которые опосредуются иммунной системой. Эта работа находится на ранних стадиях, говорит Роллс, "но будет очень здорово, если она принесет результат".
Другие группы изучают, как мозг управляет иммунной системой. Сотрудники Чой отслеживают конкретные нейроны и цепи, которые модулируют иммунный ответ. В один прекрасный день она надеется, что сможет составить полную карту взаимодействия между мозгом и иммунной системой с указанием клеток, связей и молекулярных мессенджеров, ответственных за коммуникацию в обоих направлениях, и связать их с поведенческими или физиологическими показателями.
Одна из самых больших проблем сейчас заключается в том, чтобы разделить, какие популяции клеток участвуют в этих многочисленных функциях. Для ее решения некоторые исследователи изучают, как эти клетки различаются на молекулярном уровне, путем секвенирования генов в отдельных клетках. Это позволило выявить разновидность микроглии, связанную, например, с нейродегенеративными заболеваниями. По словам Стивенса, понимание того, почему эта микроглия функционирует иначе, чем другие здоровые клетки, будет полезно при разработке методов лечения. Их также можно использовать в качестве маркеров для отслеживания прогрессирования заболевания или эффективности терапии.
Исследователи уже начали использовать эти знания об иммунной экосистеме в мозге и вокруг него. Например, команда Шварц омолаживает иммунную систему в надежде побороть болезнь Альцгеймера. По ее словам, эта работа открывает новые пути для терапевтических средств, особенно для лечения нейродегенеративных заболеваний. "Это захватывающий период в истории исследований мозга".
