Бактерии, живущие в кишечнике, состоят примерно из 500-1000 различных видов.
В отличие от патогенных микроорганизмов, которые вторгаются извне, они безвредны и переносятся иммунной системой. То, как иммунной системе человека удается поддерживать этот хрупкий баланс в кишечнике, в основном остается неизвестным. Известно, что иммуноглобулины IgA, играют в этом важную роль. Эти естественные защитные вещества являются частью иммунной системы и очень точно распознают экзогенный патоген по принципу "замок и ключ".
Группа исследователей из Бернского университета недавно смогла показать на мышиной модели, что антитела IgA специфически ограничивают приспособленность дружественных бактерий на нескольких уровнях. Это позволяет иммунной системе точно регулировать микробный баланс в кишечнике. "Нам удалось продемонстрировать, что иммунная система распознает и ограничивает эти бактерии очень специфически", - объясняет Тим Ролленске, ведущий автор исследования, результаты которого были опубликованы в журнале Nature.
IgA являются наиболее распространенными антителами в иммунной системе человека и секретируются специализированными клетками слизистых оболочек. Они составляют две трети иммуноглобулинов человека. Удивительно, но большинство антител IgA, вырабатываемых организмом, направлены против безобидных бактерий в кишечной флоре. Без такой иммунной защиты эти микроорганизмы могли бы оказывать пагубное влияние на здоровье и вызывать кишечные заболевания. Однако загадка того, каким образом антитела IgA регулируют консенсусное сосуществование в кишечнике, остается неразгаданной. Причина этого заключается в том, что до сих пор изучение антител IgA в их естественной форме на животных моделях было невозможным. Однако в своем эксперименте исследователи смогли преодолеть это препятствие. Им удалось выработать достаточное количество антител IgA, направленных против Escherichia coli. Антитела распознавали и связывали сахара на мембране микроорганизмов.
В ходе эксперимента, над которым исследователи работали в течение трех лет, им удалось точно отследить эффект in-vitro и in-vivo в кишечнике безмикробных мышей. Было обнаружено, что антитела влияют на жизнеспособность бактерий несколькими способами. Например, ограничивалась подвижность бактерий, или они препятствовали поглощению сахаров - строительных блоков для метаболизма бактерий. Эффект зависел от того, какой именно компонент поверхности был распознан. "Это означает, что иммунная система, по-видимому, способна одновременно влиять на доброкачественные кишечные бактерии с помощью различных подходов", - объясняет Ролленске. По этой причине исследователи говорят о параллелизме в работе IgA.
Вопрос о том, каким образом иммунная система достигает равновесия с дружественными бактериями в кишечнике, эффективно уничтожая при этом патогенных захватчиков, до сих пор окончательно не выяснен. "Однако наш эксперимент показывает, что антитела IgA могут точно регулировать этот баланс", - говорит Ролленске. Полученные результаты не только расширяют базовые представления об иммунной системе кишечника, но и могут способствовать разработке вакцин.
"Точное понимание того, как и где антитела распознают микроорганизмы в кишечнике, также позволит нам разрабатывать вакцины против патогенных организмов на более целенаправленной основе", - добавляет он.
Tim Rollenske et al. Параллелизм кишечного секреторного IgA формирует функциональный микробный баланс (аннотация).
Димерные IgA, секретируемые через слизистые оболочки в ответ на непатогенные таксоны микробиоты, составляют большую часть продукции антител у млекопитающих. Различные специфичности связывания могут быть обнаружены в поликлональном мукозальном ответе IgA антител, но моноклональные гибридомы были изучены в ограниченном количестве, чтобы связать антигенную специфичность или полиреактивное связывание с функциональным воздействием на микробную физиологию in vivo.
В данном исследовании мы используем рекомбинантные димерные моноклональные IgA (mIgAs) для точного картирования реакции плазматических клеток кишечника на колонизацию одним микроорганизмом у мышей. Мы выявили ряд антиген-специфических молекул mIgA, нацеленных на определенные поверхностные и неповерхностные мембранные антигены. Секреция отдельных димерных mIgA, нацеленных на различные антигены, in vivo показала отчетливые изменения в функции и метаболизме кишечных бактерий, в основном за счет специфического связывания.
Даже в тех случаях, когда мишенью является один и тот же микробный антиген, изменения микробного метаболизма различаются в зависимости от специфичности эпитопа IgA. В отличие от этого, покрытие поверхности бактерий обычно снижает подвижность и ограничивает токсичность желчных кислот. Таким образом, общий кишечный IgA-ответ на один микроб содержит параллельные компоненты с различными эффектами на поглощение углеродных источников микробами, восприимчивость к бактериофагам, подвижность и целостность мембраны.
