Антибиотики помогают нам лечить бактериальные инфекции и спасают миллионы жизней каждый год.
Но они также могут нанести вред полезным микробам, живущим в нашем кишечнике, ослабляя одну из первых линий защиты организма от патогенов и ставя под угрозу многочисленные полезные эффекты нашей микробиоты для здоровья. Распространенными побочными эффектами такого побочного действия антибиотиков являются желудочно-кишечные проблемы и рецидивирующие инфекции Clostridioides difficile. Они также включают в себя долгосрочные проблемы со здоровьем, такие как развитие аллергических, метаболических, иммунологических или воспалительных заболеваний.
Исследователи проанализировали влияние 144 антибиотиков на наиболее распространенные микроорганизмы кишечника. Исследование, опубликованное в журнале Nature, существенно улучшает наше понимание влияния антибиотиков на микрофлору кишечника. Оно также предлагает новый подход к смягчению негативного воздействия антибиотикотерапии на микробиом кишечника.
"Многие антибиотики подавляют рост различных патогенных бактерий. Такой широкий спектр активности полезен при лечении инфекций, но он повышает риск того, что под удар попадают и микробы в нашем кишечнике", - объясняет Лиза Майер, один из ведущих авторов исследования. Если определенные кишечные бактерии повреждаются больше, чем другие, антибиотикотерапия может привести к дисбалансу состава нашей микробиоты, обычно называемому дисбактериозом. Диарея является распространенным краткосрочным эффектом, а аллергические состояния, такие как астма или пищевая аллергия, и ожирение - возможными долгосрочными последствиями. Тот факт, что антибиотики также активны против микробов кишечника, известен уже давно, но их воздействие на большое разнообразие микробов, которые мы носим в своем кишечнике, еще не было изучено систематически, в основном из-за технических проблем.
"До сих пор наши знания о влиянии различных антибиотиков на отдельных членов микробных сообществ нашего кишечника были разрозненными. Наше исследование заполняет серьезные пробелы в нашем понимании того, какой тип антибиотика влияет на какие виды бактерий и каким образом", - говорит Майер. Основываясь на результатах предыдущего исследования, ученые проследили, как каждый из 144 антибиотиков влияет на рост и выживание 38 штаммов бактерий, обычно обитающих в нашем кишечнике. Исследователи определили концентрации, при которых данный антибиотик воздействует на эти штаммы бактерий, для более чем 800 комбинаций антибиотиков и штаммов, расширив существующие базы данных по характеристикам воздействия антибиотиков на виды бактерий в кишечнике на 75%.
Важно отметить, что эксперименты показали, что тетрациклины и макролиды - два широко используемых семейства антибиотиков - не только останавливают рост бактерий, но и приводят к их гибели. Около половины протестированных штаммов бактерий не выдерживали лечения этими видами антибиотиков. "Мы не ожидали увидеть этот эффект у тетрациклинов и макролидов, поскольку считалось, что эти классы антибиотиков обладают только бактериостатическим действием", - говорит Майер.
"Наши эксперименты показывают, что это предположение не верно примерно для половины изученных нами кишечных микроорганизмов. Доксициклин, эритромицин и азитромицин, три широко используемых антибиотика, убивали несколько видов кишечных микробов, тогда как другие они только подавляли".
Избирательное уничтожение определенных микробов тетрациклинами и макролидами может привести к тому, что эти микробы могут быть непреднамеренно потеряны из микробиоты кишечника гораздо быстрее, чем микробы, рост которых только подавляется, как показали авторы на примере искусственных микробных сообществ. Это может объяснить сильные сдвиги в микробиоте, которые наблюдаются у некоторых пациентов, получающих лечение этими антибиотиками.
Однако есть способ уменьшить ущерб. "Мы уже показывали, что лекарственные препараты по-разному взаимодействуют с различными видами бактерий. Поэтому мы исследовали, может ли второй препарат маскировать вредное воздействие антибиотиков на многочисленные микробы кишечника, но при этом позволять антибиотикам сохранять свою активность против патогенов. Это обеспечило бы нечто вроде антидота, который уменьшил бы побочный эффект антибиотиков на кишечные бактерии", - пояснила Майер.
Ученые объединили антибиотики эритромицин или доксициклин с комплексом из почти 1200 фармацевтических препаратов, чтобы выявить препараты, которые могли бы спасти два распространенных вида кишечных бактерий от воздействия антибиотика. И действительно, исследователи выявили несколько неантибиотических препаратов, которые могли бы помочь сохранить эти кишечные микроорганизмы и другие родственные виды. Важно отметить, что сочетание антибиотика с защитным вторым препаратом не снижало эффективность антибиотиков против патогенных бактерий.
Последующие эксперименты показали, что этот подход может работать и в контексте естественного микробиома. Ученые показали, что сочетание эритромицина с антидотом смягчает потерю некоторых распостраненных видов кишечных бактерий из кишечника мыши. Аналогичным образом, антидотные препараты защищали микробы кишечника человека от эритромицина в сложных бактериальных сообществах, полученных из образцов кала.
"Наш подход, сочетающий антибиотики с защитным антидотом, может открыть новые возможности для снижения вредного побочного воздействия антибиотиков на микробиом нашего кишечника", - заключает Майер. "Ни один антидот не сможет защитить все бактерии в нашем кишечнике - тем более, что они сильно различаются у разных людей. Но эта концепция открывает двери для разработки новых персонализированных стратегий по поддержанию здоровья микробного сообщества нашего кишечника".
Потребуются дальнейшие исследования для определения оптимальных комбинаций, дозировок и составов антидотов, а также для исключения потенциального долгосрочного воздействия на микробиом кишечника. В будущем новый подход может помочь сохранить здоровье микробиома кишечника и уменьшить побочные эффекты антибиотиков у пациентов, не снижая при этом эффективность антибиотиков.
Lisa Maier et al. Разгадка сопутствующего негативного воздействия антибиотиков на кишечные бактерии (аннотация).
Антибиотики используются для борьбы с патогенными микроорганизмами, но также действуют и на комменсальные бактерии, нарушая состав микробиоты кишечника и вызывая дисбактериоз и заболевания. Несмотря на этот хорошо известный побочный эффект, спектр действия различных классов антибиотиков на бактерии кишечника остается слабо охарактеризованным. В данном исследовании мы охарактеризовали 144 антибиотика из предыдущего анализа более 1000 препаратов на 38 репрезентативных видах микробиома кишечника человека.
Классы антибиотиков демонстрировали различные спектры ингибирования, включая зависимость от генерации для хинолонов и филогенетическую независимость для β-лактамов. Макролиды и тетрациклины, являющиеся прототипичными бактериостатическими ингибиторами синтеза белка, подавляли почти все тестируемые комменсалы, но также убивали несколько видов. Уничтоженные бактерии быстрее элиминировались из сообществ in vitro, чем ингибированные. Эта видоспецифическая уничтожающая активность ставит под сомнение давнее различие между бактерицидными и бактериостатическими классами антибиотиков и дает возможное объяснение сильному влиянию макролидов на микробиомы кишечника животных и человека.
Чтобы смягчить этот побочный ущерб от макролидов и тетрациклинов, мы искали препараты, которые специфически антагонизировали антибиотическую активность против многочисленных видов Bacteroides, но не против соответствующих патогенов. Такие антидоты избирательно защищали виды Bacteroides от лечения эритромицином в сообществах, полученных из человеческого кала, и у гнотобиотических мышей. Эти результаты проливают свет на спектры активности антибиотиков в отношении комменсальных бактерий и предлагают стратегии для обхода их неблагоприятного воздействия на микробиоту кишечника.
