У людей, ранее переболевших COVID-19, иммунный ответ после вакцинации сильнее, чем у тех, кто никогда не был инфицирован. Ученые пытаются выяснить причину этого.
Около года назад - до того, как Дельта и другие варианты вошли в лексикон COVID-19 - вирусологи Теодора Хатзиоанну и Пол Бениаш, оба из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке, задались целью создать версию ключевого белка SARS-CoV-2, способного уклоняться от всех антител, блокирующих инфекцию, которые вырабатывает наш организм.
Цель заключалась в том, чтобы определить части шипа - белка, который SARS-CoV-2 использует для заражения клеток, - на которые направлены эти нейтрализующие антитела, чтобы составить карту ключевого элемента атаки нашего организма на вирус. Поэтому исследователи объединили и сопоставили потенциально опасные мутации, выявленные в лабораторных экспериментах и циркулирующих вирусах, и протестировали свои "франкен-шипы" на безвредных "псевдотипах" вирусов, не способных вызывать COVID-19. В исследовании, опубликованном в сентябре этого года в журнале Nature, они сообщили, что шип-мутант, содержащий 20 изменений, был полностью резистентен к нейтрализующим антителам, созданным большинством тестируемых людей, которые были либо инфицированы, либо вакцинированы - но не ко всем.
Те, кто выздоровел от COVID-19 за несколько месяцев до получения прививки, имели антитела, способные обезвредить мутировавший шип, который проявляет гораздо большую устойчивость к иммунной атаке, чем любой известный вариант, встречающийся в природе. Антитела этих людей блокировали даже другие типы коронавирусов. "Вполне вероятно, что они будут эффективны против любого будущего варианта, который SARS-CoV-2 направит против них", - говорит Хатзиоанну.
Пока мир следит за новыми разновидностями коронавируса, основа такого "супер-иммунитета" стала одной из величайших загадок пандемии. Исследователи надеются, что, составив карту различий между иммунной защитой, возникающей при инфицировании и при вакцинации, они смогут наметить более безопасный путь к этому более высокому уровню защиты. "Это имеет отношение к бустерам и к тому, как наши иммунные реакции подготавливаются к следующему появляющемуся варианту", - говорит Мехул Сутар, вирусолог из Университета Эмори в Атланте. "Мы выпрыгиваем из штанов, пытаясь разобраться в этом вопросе".
Гибридный иммунитет
Вскоре после того, как страны начали внедрять вакцины, исследователи начали замечать уникальные свойства вакцинных реакций людей, которые ранее заразились и выздоровели от COVID-19. "Мы увидели, что антитела поднимаются до астрономических уровней, превосходящих то, что можно получить от двух доз вакцины", - говорит Риши Гоэл, иммунолог из Университета Пенсильвании, который входит в группу, изучающую супер-иммунитет - или "гибридный иммунитет", как его называют большинство ученых.
Первые исследования людей с гибридным иммунитетом показали, что их сыворотка гораздо лучше нейтрализует штаммы, ослабляющие иммунитет, такие как вариант Бета, выявленный в Южной Африке, и другие коронавирусы, по сравнению с "наивными" вакцинированными людьми, которые никогда не сталкивались с SARS-CoV-2. Неясно, было ли это связано только с высоким уровнем нейтрализующих антител или с другими свойствами.
Последние исследования показывают, что гибридный иммунитет, по крайней мере частично, обусловлен В-клетками памяти. Основная масса антител, образующихся после инфекции или вакцинации, поступает из недолговечных клеток, называемых плазмобластами, и уровень антител падает, когда эти клетки неизбежно погибают. Когда плазмобласты исчезают, основным источником антител становятся гораздо более редкие В-клетки памяти, которые запускаются либо инфекцией, либо вакцинацией.
Некоторые из этих долгоживущих клеток производят более качественные антитела, чем плазмобласты, говорит иммунолог Мишель Нуссенцвейг. Это происходит потому, что они развиваются в лимфатических узлах, получая мутации, которые помогают им со временем более прочно связываться с белком шипа. Когда люди, выздоровевшие от COVID-19, вновь подвергаются воздействию SARS-CoV-2, эти клетки размножаются и вырабатывают еще больше этих мощных антител. "Стоит им только понюхать антиген, в данном случае мРНК-вакцину, и эти клетки просто взрываются", - говорит Гоэл.
"Таким образом, первая доза вакцины для человека, который ранее был инфицирован, выполняет ту же работу, что и вторая доза для человека, который никогда не болел COVID-19".
Мощные антитела
Различия между В-клетками памяти, запускаемыми инфекцией, и клетками памяти, запускаемыми вакцинацией, а также вырабатываемыми ими антителами, могут также лежать в основе усиленных реакций гибридного иммунитета. По словам Нуссенцвейга, инфекция и вакцинация подвергают иммунную систему воздействию белка спайка совершенно разными способами. В ходе серии исследований группа Нуссенцвейга сравнила реакцию антител у инфицированных и вакцинированных людей. И то, и другое приводит к образованию В-клеток памяти, которые вырабатывают антитела, эволюционно ставшие более мощными, но исследователи предполагают, что это происходит в большей степени после инфекции.
Группа выделила сотни В-клеток памяти - каждая из которых вырабатывает уникальное антитело - у людей в различные моменты времени после инфекции и вакцинации. Естественная инфекция вызвала выработку антител, которые продолжали возрастать по силе и широте действия против различных вариантов в течение года после инфицирования, в то время как большинство антител, выработанных вакцинацией, перестали изменяться через несколько недель после второй дозы. В-клетки памяти, развившиеся после инфекции, также с большей вероятностью, чем те, которые были получены в результате вакцинации, вырабатывали антитела, блокирующие иммуноопасные варианты, такие как Бета и Дельта.
Отдельное исследование показало, что, по сравнению с мРНК вакцинацией, инфекция приводит к образованию пула антител, которые распознают варианты более равномерно, нацеливаясь на различные области шипа. Исследователи также обнаружили, что люди с гибридным иммунитетом вырабатывали постоянно более высокие уровни антител, по сравнению с никогда не инфицированными вакцинированными людьми, в течение семи месяцев. Уровень антител также был более стабильным у людей с гибридным иммунитетом, сообщает группа под руководством иммунолога Дуэйна Весеманна из Гарвардской медицинской школы.
Во многих исследованиях гибридного иммунитета за наивными реципиентами вакцины не следили так долго, как за теми, кто выздоровел после COVID-19, и вполне возможно, что их В-клетки будут вырабатывать антитела, которые наберут силу и широту действия с течением времени, дополнительными дозами вакцины или и тем, и другим, говорят исследователи. На формирование и созревание стабильного пула В-клеток памяти могут уйти месяцы.
"Неудивительно, что инфицированные и вакцинированные люди получают хороший ответ", - говорит Али Эллебеди, иммунолог по В-клеткам из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, штат Миссури. "Мы сравниваем человека, который начал гонку три-четыре месяца назад, с человеком, который начал гонку сейчас".
Есть некоторые свидетельства того, что люди, получившие обе прививки без предшествовавшего заболевания, похоже, наверстывают упущенное. Группа Эллебеди собрала образцы лимфатических узлов у людей, вакцинированных мРНК, и обнаружила признаки того, что некоторые из их В-клеток памяти, запущенных вакцинацией, приобретали мутации в течение 12 недель после второй дозы, что позволяло им распознавать различные коронавирусы, включая те, которые вызывают обычные простудные заболевания.
Гоэл, иммунолог из Университета Пенсильвании Джон Уэрри и их коллеги обнаружили признаки того, что через шесть месяцев после вакцинации В-клетки памяти у наивных людей продолжают расти в количестве и развивают большую способность нейтрализовать варианты. Уровень антител после вакцинации снизился, но эти клетки должны начать вырабатывать антитела, если они снова столкнутся с SARS-CoV-2. "Реальность такова, что у вас есть пул высококачественных В-клеток памяти, которые готовы защитить вас, если вы когда-нибудь снова встретитесь с этим антигеном", - говорит Гоэл.
Преимущества бустера
Третья доза вакцины может позволить людям, которые не были инфицированы, получить преимущества гибридного иммунитета, говорит Маттье Маэвас, иммунолог из Института Неккера в Париже. Его группа обнаружила, что некоторые В-клетки памяти у наивных реципиентов вакцины могут распознавать бета- и дельта-вирусы через два месяца после вакцинации. "Когда вы увеличиваете этот пул, вы можете ясно предвидеть, что выработаете мощные нейтрализующие антитела против вариантов", - говорит Маэвас.
Увеличение интервала между дозами вакцины также может имитировать некоторые аспекты гибридного иммунитета. В 2021 году на фоне скудных запасов вакцин и всплеска заболеваемости чиновники канадской провинции Квебек рекомендовали 16-недельный интервал между первой и второй дозами вакцины (с тех пор сокращенный до 8 недель). Группа под руководством Андреса Финци, вирусолога из Монреальского университета (Канада), обнаружила, что у людей, получавших такую схему, уровень антител к SARS-CoV-2 был таким же, как у людей с гибридным иммунитетом. Эти антитела могут нейтрализовать множество вариантов SARS-CoV-2, а также вирус, вызвавший эпидемию SARS в 2002-04 годах. "Мы смогли довести наивных людей почти до того же уровня, что и ранее инфицированных и вакцинированных, что является нашим золотым стандартом", - говорит Финци.
Понимание механизма, лежащего в основе гибридного иммунитета, станет ключом к его имитации, говорят ученые. Последние исследования сосредоточены на ответах антител, вырабатываемых В-клетками, и вполне вероятно, что ответы Т-клеток на вакцинацию и инфекцию ведут себя по-разному. Естественная инфекция также вызывает реакцию против вирусных белков, отличных от спайков - мишени большинства вакцин. Нуссенцвейг задается вопросом, не являются ли решающими другие факторы, характерные только для естественной инфекции. Во время инфекции сотни миллионов вирусных частиц попадают в дыхательные пути, сталкиваясь с иммунными клетками, которые регулярно посещают близлежащие лимфатические узлы, где созревают В-клетки памяти. Вирусные белки сохраняются в кишечнике некоторых людей спустя месяцы после выздоровления, и возможно, что эта персистенция помогает В-клеткам оттачивать свой ответ на SARS-CoV-2.
Исследователи говорят, что важно также определить реальные эффекты гибридного иммунитета. Исследование, проведенное в Катаре, показывает, что люди, получившие после инфекции мРНК-вакцину компании Pfizer-BioNTech, имеют меньше шансов получить положительный тест на COVID-19, чем люди без инфекции в анамнезе. По словам Гонсало Белло Бентанкора, вирусолога из Института Освальдо Круз в Рио-де-Жанейро (Бразилия), причиной снижения числа случаев заболевания в Южной Америке может быть и гибридный иммунитет. Во многих странах Южной Америки в начале пандемии наблюдался очень высокий уровень заболеваемости, но сейчас значительная часть населения вакцинирована. Возможно, что гибридный иммунитет лучше, чем иммунитет от вакцинации, блокирует распространение вируса, говорит Бентанкор.
По мере накопления прорывных инфекций, вызванных вариантом Дельта, исследователи, включая Нуссенцвейга, стремятся изучить иммунитет у людей, которые заразились после вакцинации COVID-19, а не до нее. Первый контакт человека с вирусом гриппа влияет на его реакцию на последующие воздействия и вакцинации - это явление называется "первородным антигенным грехом", и исследователи хотят знать, происходит ли это с SARS-CoV-2.
Те, кто изучает гибридный иммунитет, подчеркивают, что, какими бы ни были потенциальные преимущества, риск заражения SARS-CoV-2 означает, что его следует избегать. "Мы не предлагаем никому заразиться, а затем вакцинироваться, чтобы получить хорошую реакцию", - говорит Финци. "Потому что некоторые из них не выживут".
