Война с вирусами ведется уже более миллиарда лет. Эта усиливающаяся гонка вооружений отточила наши иммунные системы, но привела к новым достижениям вирусного коварства.
Известно, что некоторые ДНК-вирусы изменяют структуру хроматина, подавляя иммунные гены, что позволяет им легче инфицировать клетки. Но долгое время было неясно, выполняют ли РНК-вирусы, включая SARS-CoV-2, подобный трюк, поясняет Вэньбо Ли, биохимик из Научного центра здоровья Техасского университета. В исследовании, опубликованном 23 марта в журнале Nature Microbiology, Ли и его коллеги показали, как SARS-CoV-2 ремоделирует хроматин - комплекс ДНК и белков, из которых состоят хромосомы. Возникающие в результате этого изменения в экспрессии генов могут быть причиной иммунной дисрегуляции, наблюдаемой у инфицированных людей, и могут дать ключ к разгадке того, почему у некоторых из них наблюдаются затяжные симптомы.
Вирусы не просто вызывают кратковременное недомогание, говорит Марианна Зажицкая, биофизик из Колумбийского университета, которая не принимала участия в работе. "Эти патогены, особенно вирусы, взаимодействуют с нашим геномом, что может иметь долгосрочные последствия", - добавляет она.
Исследователи, подготовившие новую работу, инфицировали культивируемые клетки легких человека вирусом SARS-CoV-2 и проанализировали трехмерную архитектуру хроматина - постепенное складывание в хромосомные отсеки, домены и петли. Отсеки бывают двух видов: А и В. В отсеке А содержатся гены, которые транскрипционно активны, а в отсеке В - гены, которые обычно заглушены. "Они подобны инь и янь хроматина", - говорит Ли. В силу своих химических особенностей они разделены и не смешиваются. ДНК в каждом отсеке изгибается и складывается в домены, что приводит ген в соответствие с регуляторными последовательностями.
Клетки, зараженные либо неактивной версией SARS-CoV-2, либо другим типом коронавируса, содержали хроматин, организованный в отсеки с аккуратными доменами. Но клетки легких, инфицированные активным SARS-CoV-2, содержали участки хроматина, которые потеряли черты идентичности A/B и были перемешаны с другими отсеками. При дальнейшем исследовании ученые обнаружили, что в запутанных областях содержатся гены, которые обычно активируются в ответ на вирусную инфекцию, например, гены, кодирующие интерфероны. Такое вмешательство в иммунные гены может объяснить результаты предыдущего исследования, которое показало, что инфицированные пациенты выделяют лишь небольшое количество интерферонов в ответ на SARS-CoV-2, хотя они дают сильный ответ на другие вирусы. "Изменения в хроматине предоставляют неизвестный механизм, позволяющий задуматься о том, как вирус противодействует нашей клеточной защите", - говорит Ли.
Более пристальный взгляд на каждый хромосомный отсек показал, что некоторые домены потеряли свою форму. В незараженных клетках белковый комплекс под названием когезин окружает каждый домен, образуя плотные петли, которые приближают каждый ген к активирующей области. Но в клетках, инфицированных SARS-CoV-2, белки когезина истощены, и домены слишком слабо сложены для активации транскрипции. Это еще один способ, которым SARS-CoV-2 может манипулировать экспрессией иммунных генов, утверждает Ли.
Но как именно COVID-19 ремоделирует хроматин? Один из механизмов может заключаться в эпигенетических изменениях. В инфицированных клетках отсутствовала ацетильная группа - известная как H3K27Ac - на третьем гистоне, который связан с активацией транскрипции. Удаление этой группы, вероятно, приводит к подавлению соседних генов. Истощение H3K27Ac коррелирует с регионами, которые теряют свою идентичность A/B, как показало исследование, предполагая, что отсутствие этого маркера может лежать в основе структурных изменений, говорит Ли. В другом недавнем исследовании было обнаружено, что SARS-CoV-2 использует механизм клетки хозяина для синтеза белка, который препятствует ацетилированию, имитируя гистоны хозяина.
"Известно, что модификации гистонов имеют долгосрочные последствия", - поясняет Ли. Изменения могут сохраняться, особенно в клетках легких, которые имеют более длительный срок жизни, чем многие другие виды клеток, добавляет он. Таким образом, эти эпигенетические изменения могут быть молекулярной основой длительного COVID, и дальнейшая работа может проложить путь к терапевтическому вмешательству, считает он. Сейчас ученые начинают понимать механизмы, лежащие в основе затуманенности сознания и других долгосрочных симптомов длительного COVID. Но необходимо провести дополнительную работу, чтобы выяснить, происходят ли те же изменения, которые обнаруживаются в одной клеточной линии, в целом организме, где взаимодействует множество типов клеток.
Хуан Фуксман Басс, системный биолог из Бостонского университета, не принимавший участия в исследовании, высказал аналогичную точку зрения. Тем не менее, он отмечает, что некоторые признаки длинного COVID, такие как измененная активность Т-клеток, могут не иметь ничего общего с изменениями в хроматиновом ландшафте. "Длинный COVID - это очень сложное заболевание, в которое вовлечено множество различных типов клеток, некоторые из которых даже не инфицированы SARS-CoV-2", - говорит он.
