Ингибирование или подавление Quorum Sensing у Acinetobacter baumannii: новые терапевтические стратегии для разработки новых лекарственных препаратов (аннотация)Ингибирование или подавление Quorum Sensing у Acinetobacter baumannii: новые терапевтические стратегии для разработки новых лекарственных препаратов
Вызывает тревогу тот факт, что, согласно недавнему обзору, количество смертей среди людей, вызванных AMR, достигнет 10 миллионов к 2050 году, если не будет предпринят глобальный отпор проблеме AMR.
Следовательно, понимание механизмов резистентности и регуляции генов поможет нам правильно оценить ситуацию в будущем и, наконец, эффективно предотвратить быстрое распространение AMR. В последних отчетах, основанных на исследованиях больничного эпиднадзора и данных Американского общества инфекционных болезней, микроорганизмы, которые в основном участвуют в AMR, стали называть "патогенами ESKAPE". Термин "ESKAPE" охватывает шесть таких патогенов (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp.), которые способны "ускользать" от обычных антибактериальных методов лечения.
Acinetobacter baumannii - неферментирующий грамотрицательный оппортунистический патоген, ассоциированный с нозокомиальными инфекциями, такими как пневмония, инфекции кровотока и мочевыводящих путей. Инфекции Acinetobacter baumannii часто возникают у пациентов при длительной госпитализации и при длительной экспозиции антимикробных препаратов, в результате чего у него формируется множественная лекарственная устойчивость к большинству применяемых в клинике антибиотиков. В последние десятилетия появление A. baumannii с множественной и даже пан-лекарственной резистентностью создало огромную проблему для инфекционного контроля и планов лечения в клинической практике.
Как указывалось ранее, множественная лекарственная резистентность и биопленка A. baumannii повышают сложность клинического лечения. Кроме того, бактерии могут отслеживать изменения количества себя или других бактерий в окружающей микросреде по концентрации специфических сигнальных молекул. В то же время клетки могут общаться друг с другом для координации экспрессии генов, чтобы адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды в виде групп. Это явление во многих исследованиях называется бактериальным кворум-сенсингом (QS). Секретируя и принимая сигнальные молекулы, система QS может регулировать экспрессию генов, образование биопленок и внеклеточных полисахаридов, поэтому бактерии как группа могут совместно справляться с изменениями в окружающей среде, что приводит к неблагоприятным последствиям, таким как лекарственная резистентность и вирулентность.
Выражение патогенности и вирулентности через систему QS примерно включает следующие этапы:
(I) синтез сигнальных молекул QS;
(II) выделение сигнальных молекул в окружающую среду;
(III) восприятие и связывание сигнальных молекул при высокой плотности клеток с мембранными рецепторами;
(IV) извлечение комплекса рецептор-сигнал из клетки и его связывание с промоторной областью; и
(V) транскрипция генов, связанных с патогенностью.
Различные биологические характеристики, включая высвобождение факторов вирулентности, регулируются системой QS. Система QS может повышать регуляцию патогенных генов, но вмешательство в QS позволяет также понижать патогенность, чтобы помочь иммунной системе уничтожить патогены. Недавно для снижения вирулентности бактерий были разработаны ингибиторы процесса QS, также называемые ферментами quorum quenching (QQ) или quorum sensing inhibitors (QSIs). Таким образом, ингибирование факторов вирулентности бактерий без вмешательства в рост бактерий приводит к снижению дарвиновского давления отбора на бактериальную резистентность (Maeda et al., 2012). Поэтому в настоящем обзоре предпринята попытка обобщить информацию о системе QS, участвующей в формировании биопленки и других факторах вирулентности A. baumannii. Кроме того, в нем представлены последние разработки QSIs или QQ-ферментов в качестве возможной стратегии для создания новых антимикробных агентов.
В каждом случае система QS наделяет бактерии способностью общаться и изменять поведение в ответ на присутствие других бактерий. Однако накапливаются доказательства того, что бактерии могут стать устойчивыми к QSIs и QQ-соединениям даже без использования QSIs и QQ-соединений. Поэтому необходимо принимать инновационные и новые стратегии для расширения спектра действия QSIs и QQ-соединений против организмов с множественной лекарственной устойчивостью. Надеемся, что даже при возникновении резистентности, QSIs и QQ соединения могут использоваться в комбинации с другими антимикробными препаратами. Более того, такие препараты также обычно не создают излишней нагрузки на метаболический механизм бактерий.
Схема механизма ингибирования или quenching системы QS у A. baumannii. Система QS участвует в формировании биопленки и вирулентности A. baumannii через различные аутоиндукторы, что приводит к резистентности к антимикробным препаратам. В противоположность этому, два основных механизма вмешательства в QS - ингибирование quorum sensing и quorum quenching - были разработаны для подавления вирулентности бактерий, тем самым снижая давление на выработку бактериальной резистентности к препаратам.
Ингибирование сигналов QS, которые в дальнейшем регулируют производство биопленки и других возможных генов вирулентности, стало целью многих новых методов лечения в последние годы. Нарушение регуляции или ингибирование QS может быть достигнуто с помощью растительных экстрактов, синтетических соединений или AHL-деградирующих ферментов. Однако большинство исследований по ингибированию QS проводятся in vitro и в лабораторных условиях с использованием в основном одомашненных штаммов, что является ограничением. Для противодействия этому эффекту необходимо проводить полевые исследования (исследования in vivo) в условиях имитации "реальной" инфекции. Кроме того, отсутствие стандартизированных методов скрининга новых кандидатов в QSIs, а также ограниченные знания о специфичности выявленных QSIs остаются недостатком, который еще предстоит изучить.
