Нейровоспаление - отличительная черта многих вирусных инфекций, поражающих центральную нервную систему (ЦНС).
Оно является одной из основных причин развития неврологических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), боковой амиотрофический склероз (БАС) и болезнь Хантингтона. По прогнозам, к 2050 году в мире будет зарегистрировано около 141 миллиона случаев БА. Современные исследования воспаления ЦНС показали, что возникающая при этом продукция воспалительных цитокинов и реактивных форм кислорода играет важную роль в нейродегенерации, что позволяет предположить потенциальные терапевтические мишени для борьбы с нейровоспалением при нейродегенеративных заболеваниях.
Вирус простого герпеса-1 (HSV-1) - широко распространенный патоген, который оказывает существенное влияние на здоровье людей во всем мире, способствуя возникновению таких патологических состояний, как простудные язвы, генитальный герпес и герпетический стромальный кератит. Его способность к латентному существованию в тройничном ганглии и реактивации в ответ на стресс осложняет усилия по искоренению вируса.
Хотя HSV-1 является известной причиной вирусного энцефалита, приводящего к разрушению гематоэнцефалического барьера и инфильтрации лейкоцитами, распространение вируса в ЦНС через обоняние также может быть быстрым и особенно разрушительным. Хотя интраназальная инфекция у людей встречается редко, этот путь напрямую распространяет вирус в мозг, вызывая острые и хронические повреждения, которые могут привести к долгосрочным изнурительным последствиям, включая потерю нейронов, нейродегенерацию и поведенческий дефицит. Аналогичные симптомы отмечаются у людей, выздоравливающих после более серьезных последствий энцефалита HSV-1. Инфекция HSV-1 и реактивация вируса в мозге также могут привести к серьезному нейровоспалению и иммунному ответу, усугубляя повреждение нейронов и когнитивные нарушения.
Как на животных моделях, так и у людей HSV-1 был обнаружен в посмертных тканях мозга и спинномозговой жидкости даже при отсутствии клинических симптомов энцефалита. Это позволяет предположить, что вирус может длительно персистировать в ЦНС, а иммунологический ответ на присутствие вируса может вызвать хронические нейровоспалительные явления, подобные тем, что наблюдаются при хронических нейродегенеративных заболеваниях. Системное воспаление и нейровоспалительные пути, активируемые HSV-1, были связаны с дисфункцией нейронов, приводящей к когнитивным нарушениям, тревожности, двигательным расстройствам и другим нейроповеденческим аномалиям. Важно отметить, что нейровоспаление часто сопровождается гиперглиальным клеточным ответом - общим фактором нейроповеденческих расстройств, что подчеркивает необходимость лучшего понимания механизмов нейровоспаления, опосредованного вирусами.
Гепараназа (HPSE) - это фермент, способствующий деградации гепарансульфата во внеклеточном матриксе. Она также оказывает провоспалительное действие при различных вирусных инфекциях и раковых заболеваниях. HPSE усиливает вирусный патогенез, индуцируя хемокины и цитокины, тем самым способствуя развитию воспаления. Известно, что гепарансульфат, субстрат для HPSE, облегчает проникновение HSV-1 внутрь клетки, и сообщается о его роли в воспалении.
В контексте инфекции HSV-1 было показано, что HPSE способствует высвобождению и распространению вируса в эпителии роговицы, а несколько молекул хозяина, таких как циклический АМП-респонсивный элемент-связывающий белок 3 и протеин-киназа-B, взаимодействуют с HPSE. Важнейшая роль HPSE в гомеостазе, метастазировании, ангиогенезе, аутофагии и повреждении ДНК была изучена достаточно широко, однако его роль в инфекции мозга и нейровоспалении остается недостаточно изученной.
Мы предположили, что HPSE способствует нейровоспалительному повреждению при HSV-1-инфекции в ЦНС, что приводит к потере нейронов и нейроповеденческим нарушениям. Для проверки нашей гипотезы мы использовали мышей дикого типа и мышей с дефицитом гепариназы. Используя интраназальную инфекцию HSV-1 для имитации более прямого распространения вируса в мозг, мы исследовали ключевые маркеры нейровоспаления, вызванного HPSE, его регуляцию и влияние на когнитивные функции, тревожность и двигательную координацию.
Демонстрируя роль HPSE в нейровоспалении и его последующее влияние на нейроповеденческие функции, мы приводим доказательства, подтверждающие терапевтический потенциал ингибирования HPSE для смягчения HSV-1-индуцированного повреждения ЦНС. Наши результаты имеют значение для понимания роли HSV-1 в воспалении мозга и нейродегенерации и позволяют предположить, что воздействие на HPSE может быть полезным для лечения долгосрочных неврологических последствий вирусных инфекций. Кроме того, выяснение механизмов, с помощью которых HPSE способствует нейровоспалению в различных типах нейронов, и оценка потенциала ингибиторов HPSE в контроле воспаления мозга и тяжести заболевания при HSV-1-инфекции станут важными задачами будущих исследований.
