В 2019 году вирусолог Кей Сато собрал группу сотрудников в Токийском университете и пытался занять свою нишу в переполненной области исследований ВИЧ. "И тогда я задумался: а что я могу сделать в ближайшие 20 или 30 лет?», - вспоминает он.
Он нашел ответ в SARS-CoV-2. В марте 2020 года, когда поползли слухи о том, что Токио может быть закрыт, что приведет к прекращению исследовательской деятельности, Сато и пять студентов отправились в лабораторию своего бывшего научного руководителя в Киото. Там они начали изучать вирусный белок, который SARS-CoV-2 использует для подавления самых ранних иммунных реакций организма. Вскоре Сато создал консорциум исследователей, который в дальнейшем опубликовал не менее 50 работ, посвященных этому вирусу.
Всего за пять лет SARS-CoV-2 стал одним из наиболее тщательно изучаемых вирусов на планете. По данным базы цитирования Scopus, исследователи опубликовали около 150 000 научных статей о нем. Это примерно в три раза больше, чем количество работ, опубликованных о ВИЧ за тот же период. Ученые также собрали более 17 миллионов последовательностей генома SARS-CoV-2 - больше, чем для любого другого организма. Это позволило получить беспрецедентное представление о том, как вирус изменялся по мере распространения инфекции. «Появилась возможность увидеть пандемию в реальном времени в гораздо более высоком разрешении, чем это было возможно ранее», - комментирует Том Пикок, вирусолог из Института Пирбрайта (Великобритания).
Теперь, когда чрезвычайная фаза пандемии осталась в зеркале заднего вида, вирусологи подводят итоги того, что можно узнать о вирусе за столь короткий промежуток времени, включая его эволюцию и взаимодействие с человеком. Вот несколько уроков этой пандемии, которые, по мнению некоторых, могут помочь в глобальном реагировании на будущие пандемии - но только в том случае, если научные учреждения и учреждения общественного здравоохранения будут готовы их использовать.
Вирусные последовательности рассказывают истории
11 января 2020 года Эдвард Холмс, вирусолог из Сиднейского университета (Австралия), поделился на дискуссионном форуме по вирусологии тем, что большинство ученых считают первой последовательностью генома SARS-CoV-2; он получил данные от вирусолога Чжана Юнчжэня из Китая. К концу того же года ученые представили более 300 000 последовательностей в хранилище, известное как Глобальная инициатива по обмену всеми данными о гриппе (GISAID). С тех пор темпы сбора данных только увеличивались по мере появления тревожных вариантов вируса. Некоторые страны вложили огромные средства в секвенирование SARS-CoV-2: Великобритания и США предоставили более 8,5 миллионов последовательностей. Тем временем ученые из других стран, включая Южную Африку, Индию и Бразилию, показали, что эффективное наблюдение может выявить тревожные варианты даже в условиях ограниченных ресурсов.
Во время предыдущих эпидемий, таких как вспышка лихорадки Эбола в Западной Африке в 2013-16 годах, данные о секвенировании поступали слишком медленно, чтобы можно было проследить, как вирус меняется по мере распространения инфекции. Но быстро стало ясно, что последовательности вируса SARS-CoV-2 будут поступать в беспрецедентном объеме и темпе, рассказывает Эмма Ходкрофт, геномный эпидемиолог из Швейцарского института тропического и общественного здравоохранения в Базеле. Она работает в проекте под названием Nextstrain, который использует геномные данные для отслеживания вирусов, таких как грипп, чтобы лучше понять их распространение. «Мы разработали так много методов, которые теоретически могли бы быть очень полезными», - говорит Ходкрофт. «И вдруг в 2020 году у нас появилась возможность применить их и показать себя с лучшей стороны».
Первоначально данные секвенирования SARS-CoV-2 использовались для отслеживания распространения вируса в эпицентре в Ухани (Китай), а затем по всему миру. Это позволило ответить на ключевые ранние вопросы - например, распространялся ли вирус в основном между людьми или от одних и тех же животных к людям. Полученные данные позволили выявить географические маршруты, по которым перемещался вирус, причем гораздо быстрее, чем при обычных эпидемиологических исследованиях. Позже стали появляться более быстро передающиеся варианты вируса, что привело лаборатории секвенирования в состояние гиперактивности. Глобальный коллектив ученых и любителей отслеживать варианты постоянно просматривал данные о последовательностях в поисках тревожных вирусных изменений.
«Стало возможным проследить эволюцию этого вируса в мельчайших деталях, чтобы увидеть, что именно меняется», - вспоминает Джесси Блум, биолог, специализирующийся на эволюции вирусов, из Онкологического центра Фреда Хатчинсона (США). Имея в руках миллионы геномов SARS-CoV-2, исследователи теперь могут вернуться назад и изучить их, чтобы понять, какие ограничения накладывала эволюция вируса. «Это то, что мы никогда не могли сделать раньше», - отмечает Ходкрофт.
Вирусы способны меняться сильнее, чем предполагалось ранее
Поскольку до этого никто не изучал SARS-CoV-2, ученые выдвигали свои предположения о том, как он будет адаптироваться. Многие руководствовались опытом работы с другим РНК-вирусом, вызывающим респираторные инфекции, - гриппом. "У нас было мало информации о других респираторных вирусах, способных вызвать пандемию", - говорит Ходкрофт. Грипп распространяется в основном за счет приобретения мутаций, которые позволяют ему обходить иммунитет людей. Поскольку до 2019 года никто не был инфицирован SARS-CoV-2, многие ученые не ожидали, что вирус сильно изменится до тех пор, пока на него не будет оказано существенное давление со стороны иммунной системы людей, либо в результате инфекций, либо, что еще лучше, вакцинации.
Появление более быстро передающихся и более смертоносных вариантов SARS-CoV-2, таких как Альфа и Дельта, перечеркнуло некоторые ранние предположения. Уже к началу 2020 года SARS-CoV-2 получил одно аминокислотное изменение, которое значительно ускорило его распространение. За ним последуют многие другие. «В чем я ошибся и чего не ожидал, так это того, насколько сильно он изменится фенотипически», - рассказывает Холмс. «Мы увидели удивительное ускорение трансмиссивности и усиление вирулентности». Это говорит о том, что SARS-CoV-2 не был особенно приспособлен к распространению между людьми, когда он появился в Ухани, городе-миллионнике. Он добавляет, что в менее густонаселенном месте вирус вполне мог бы угаснуть. Холмс также задается вопросом, не являлся ли бешеный темп наблюдаемых изменений всего лишь результатом того, насколько тщательно отслеживался SARS-CoV-2. Наблюдали бы исследователи такие же темпы, если бы следили за появлением нового для населения штамма гриппа с той же разрешающей способностью? Это еще предстоит выяснить.
Первоначальный гигантский скачок, который совершил SARS-CoV-2, имел одно спасительное свойство: он не повлиял радикально на защитный иммунитет, созданный вакцинами и предыдущими инфекциями. Но все изменилось с появлением в конце 2021 года варианта Омикрон, который был снабжен изменениями в белке шипа, помогающими ему уклоняться от реакции антител. Ученые, такие как Блум, были поражены тем, как быстро эти изменения появились в последующих вариантах после Омикрона.
И это еще не самый удивительный аспект Омикрона, говорит Равиндра Гупта, вирусолог из Кембриджского университета (Великобритания). Вскоре после появления этого варианта его сотрудники и другие заметили, что в отличие от предыдущих вариантов SARS-CoV-2, таких как Дельта, которые предпочитали клетки нижних дыхательных путей легких, Омикрон предпочитает инфицировать верхние дыхательные пути. "Документальное подтверждение того, что вирус меняет свое биологическое поведение в ходе пандемии, было беспрецедентным", - говорит Гупта.
Предпочтение Омикрона верхних дыхательных путей, вероятно, способствовало его клинической мягкости - относительно низкой вирулентности - по сравнению с предыдущими итерациями. Но этот сдвиг трудно отделить от того факта, что Омикрон появился уже после того, как большая часть населения мира начала вырабатывать определенный иммунитет и появились доказательства того, что Омикрон был столь же опасен, как и версия SARS-CoV-2, появившаяся в Ухани. И хотя Омикрон и его ответвления были более мягкими, чем Альфа, Бета и Дельта, все они оказались более вирулентными, чем та линия, которую они заменили, что разрушило идею о том, что вирус эволюционирует, становясь менее смертоносным.
«Идея о том, что существует некий закон природы, согласно которому вирус быстро теряет свою вирулентность, попадая в нового хозяина, неверна", - считает Блум. "Эта идея никогда не находила поддержки у вирусологов».
Хронические случаи могут открыть новые знания
До того как Гупта обратил свое внимание на SARS-CoV-2, его внимание было сосредоточено на ВИЧ, который обычно является пожизненной инфекцией. В то время его исследовательская группа изучала, как устойчивость к антиретровирусным препаратам развивается у людей в течение месяцев и лет. Большинство ученых полагали, что, в отличие от ВИЧ или других длительных инфекций, респираторные вирусы, такие как SARS-CoV-2, протекают остро и те, кто выжил после инфекции, очищаются от вируса за несколько дней. Более длительные инфекции встречаются при гриппе, но они, похоже, являются эволюционным тупиком. Вирус приспосабливается к выживанию в организме носителя, а не к распространению среди других людей.
Но в конце 2020 года Гупта описал 102-дневную инфекцию SARS-CoV-2 у мужчины в возрасте 70 лет с ослабленной иммунной системой. В конечном итоге инфекция привела к летальному исходу. В организме мужчины вирус развил большое количество изменений спайк-белка. Многие из них будут наблюдаться и в тревожных вариантах, включая вариант Альфа, который привел к резкому росту числа случаев заболевания и вызвал очередную волну локдаунов в конце 2020 - начале 2021 года. Случай с этим пациентом не привел к появлению какого-либо широко распространенного варианта, но это натолкнуло Гупту, имеющего опыт изучения эволюции ВИЧ, на мысль о том, что хронические инфекции могут быть источником резких эволюционных скачков, которые характеризуют вызывающие опасения варианты SARS-CoV-2. «У нас не было тех предубеждений, которые были у специалистов по гриппу, относительно того, что делают респираторные вирусы», - вспоминает он.
Алекс Сигал, вирусолог из Африканского научно-исследовательского института здравоохранения (ЮАР), пришел к аналогичной мысли, когда в его стране был выявлен другой вариант, названный Бета. В Южной Африке высок уровень ВИЧ-инфекций, многие из которых не лечатся, и Сигал задался вопросом, не было ли совпадением то, что Бета появился именно там, где было много людей с ослабленным иммунитетом. Омикрон, впервые обнаруженный учеными из Ботсваны и Южной Африки, еще раз подтвердил, что источником новых вариантов являются длительные инфекции. Омикрон также изобиловал спайк-мутациями, которые наблюдались у людей с ослабленным иммунитетом. Исследователи наблюдали подобную эволюцию, отслеживая «криптические» линии SARS-CoV-2, выявленные при отборе проб сточных вод, но не встречавшиеся в других местах.
Пока никто не определил точный источник Омикрона или любого из основных вариантов, но большинство ученых полагают, что они возникают у людей с хроническими инфекциями, во время которых вирус успевает скомпоновать невероятные комбинации мутаций, обходящих иммунитет и усиливающих передачу вируса (как именно - это активная область исследований). Ученые, в том числе Сигал, начали изучать иммунокомпрометированных людей, включая людей с нелечеными ВИЧ-инфекциями, чтобы лучше понять характеристики, которые могут привести к вирусной эволюции, наблюдаемой в таких вариантах, как Омикрон.
Исследователи также задаются вопросом, важны ли хронические инфекции для эволюции других патогенов, включая вирусы, вызывающие оспу, чикунгунью, лихорадку Эбола и РСВ, распространенный респираторный вирус, который может вызывать тяжелые заболевания у маленьких детей и пожилых людей. «Это наблюдение о COVID-19 меняет парадигму, и теперь мы будем искать это в будущих пандемических вирусах», - говорит Гупта.
Отзывчивая наука
Сато использует термин «отзывчивая наука» для описания того, как его лаборатория работала во время пандемии. Как только появлялся новый тревожный вариант, исследователи со всего мира и множество высококвалифицированных специалистов начинали изучать данные. Группа Сато работала круглосуточно, характеризуя варианты - изучая их способность уклоняться от иммунитета или распространяться от клетки к клетке - и получая необходимые данные за дни или недели, а не за годы. Когда появлялся очередной вариант, цикл повторялся.
«Это был один из первых случаев, когда эволюционная биология стала прикладной наукой», -
говорит Блум. Его лаборатория проводила эксперименты по «глубокому мутационному сканированию», в ходе которых изучалось влияние десятков тысяч потенциальных, прогнозируемых вирусных изменений.
Стремительное изучение SARS-CoV-2 позволило создать эффективные вакцины, терапевтические средства, такие как моноклональные антитела, и получить практические сведения о распространении вируса. "Мнение людей изменилось", - говорит Сигал. По его словам, если бы такой же уровень обмена данными, сотрудничества и срочных инвестиций стал распространен в других сферах, таких как биология рака, это могло бы спасти больше жизней.
Сьюзан Вайс, вирусолог из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете, изучающая коронавирусы с конца 1970-х годов, утверждает, что успешная гонка по разработке вакцин, особенно основанных на мессенджерной РНК, была, вероятно, самым важным уроком пандемии. Но помимо этого, она сомневается, что спешка в изучении SARS-CoV-2 создала базу знаний, на которую могут опираться ученые, изучающие базовую биологию других коронавирусов. Многие лаборатории уже отошли от изучения SARS-CoV-2. «Я знаю не так много людей, которые остались с ним», - добавляет Вайс.
Лаборатория Сато по-прежнему сосредоточена на SARS-CoV-2. Отчасти отход от этого вируса объясняется отсутствием срочности - и долгосрочного финансирования. Объем секвенирования SARS-CoV-2 снизился: в прошлом году в хранилище GISAID было добавлено менее 700 000 последовательностей. По словам Пикока, столь интенсивное изучение SARS-CoV-2 привело к тому, что многие ученые просто выгорели. «Это разрушает душу, потому что в итоге вы чувствуете себя не научным подразделением, которое занимается наукой, основанной на гипотезах, а производственной линией». Сейчас он работает над другим потенциальным вирусом, вызывающим пандемию: птичьим гриппом H5N1.
Многие исследователи сейчас задаются вопросом, каков должен быть оптимальный уровень секвенирования для SARS-CoV-2 - и других патогенов человека и животных - с учетом скудных ресурсов и неизвестных угроз. Пикок надеется на большие резервы. «Можем ли мы использовать существующую инфраструктуру, чтобы работать в "мирное" время, но затем быстро перейти на "военный режим"?» - задается вопросом Пикок.
Ходкрофт хотела бы видеть больше секвенирования для отслеживания изменений в вирусах, с которыми люди сталкиваются регулярно, таких как РСВ, сезонные коронавирусы или метапневмовирус человека, которые обычно вызывают легкие респираторные инфекции. Пристальное внимание к разнообразным патогенам позволит людям лучше понять, где могут таиться будущие угрозы. Вирус, стоящий за следующей пандемией, может преподнести еще больше сюрпризов, чем SARS-CoV-2.
Тем не менее некоторые исследователи опасаются, что возможности, открывающиеся в связи с исследованием SARS-CoV-2, сейчас растрачиваются, особенно в США после избрания президентом Дональда Трампа. По их словам, сокращение финансирования здравоохранения и научных исследований, намерение США выйти из Всемирной организации здравоохранения и другие потрясения ограничили возможности ученых отслеживать инфекционные заболевания и реагировать на них, а также обмениваться информацией. «Если посмотреть на проводимую политику, то мы фактически отброшены назад», - заявляет Анжела Расмуссен, вирусолог из Университета Саскачевана (Канада).
В первые дни пандемии казалось, что политики открыты к урокам, которые можно извлечь из SARS-CoV-2. По мнению Холмса, в 2020 году мировые лидеры, включая американских, были готовы к созданию глобальной сети наблюдения за патогенами. «Но сейчас политика застопорила этот процесс», - говорит он. «На самом деле мы находимся в худшем положении с точки зрения профилактики пандемии, чем до ее начала».
