Сепсис - это клинический синдром, определяемый как дисфункция органов в результате дисрегуляции иммунного ответа на инфекцию, который является причиной смерти примерно 11 миллионов человек в год во всем мире.
Ответ на сепсис включает в себя одновременные провоспалительные и иммуносупрессивные механизмы, степень и влияние которых значительно варьируют как между пациентами, так и внутри них с течением времени. Сложность и гетерогенность реакции организма на сепсис ограничивают попытки разработать целенаправленные методы лечения, что требует лучшего понимания индивидуальной реакции на инфекцию и основных механизмов, приводящих к дисфункции органов. Различные исследователи стратифицировали пациентов с сепсисом по клиническим и молекулярным показателям, чтобы определить более однородные подгруппы. Предполагается, что эти подгруппы имеют некоторые отличительные патофизиологические механизмы, лежащие в их основе, и поэтому могут быть использованы для определения ключевых факторов, действующих в этих различных контекстах.
Новое исследование показывает, как разные пациенты реагируют на сепсис в зависимости от их генетических особенностей, что может привести к разработке целевых терапий. Группа исследователей из Института Веллком основывалась на результатах своей предыдущей работы, в которой были выявлены различные подгруппы пациентов с сепсисом. Они стремились лучше понять, почему реакция на сепсис у разных пациентов различается и какие механизмы иммунного ответа лежат в ее основе. В статье, опубликованной в журнале Cell Genomics, подробно описана генетическая основа вариабельности реакции на сепсис, а также различные регуляторы и типы клеток, участвующие в иммунных реакциях в каждой подгруппе пациентов.
Более детальное понимание сепсиса на молекулярном уровне позволит разработать экспресс-тесты, организовать клинические испытания и разработать целевые методы терапии, основанные на индивидуальном иммунном ответе. Конечная цель состоит в том, чтобы пациенты быстрее получали наиболее эффективное лечение сепсиса, основанное на их иммунном ответе, а не на симптомах. В будущем такой подход к персонализированной медицине может быть применен и к другим менее тяжелым инфекциям, а не только к сепсису.
Ранее авторы определили, как экспрессия небольшого набора генов позволяет им классифицировать пациентов, подверженных наибольшему риску ухудшения исходов при сепсисе и COVID-19. Опираясь на предыдущую работу, в новой работе исследователи изучили влияние генетических вариантов, регулирующих экспрессию генов. Генетические факторы, в частности некодирующие варианты, могут модулировать экспрессию генов в виде локусов количественных признаков экспрессии (eQTLs). Важно отметить, что такие ассоциации могут варьировать в зависимости от типа клеток и состояния организма, что означает, что крайне важно картировать eQTLs в контексте заболевания, чтобы понять вклад регуляторных вариантов в патогенез.
Авторы проанализировали данные британского исследования Genomic Advances in Sepsis, в котором приняли участие 1400 пациентов с сепсисом, вызванным внутрибольничной пневмонией и перитонитом, из отделений интенсивной терапии по всей Великобритании. Они обнаружили, что генетические различия в группах пациентов связаны с различиями в иммунном ответе при сепсисе. Затем они использовали это для определения ключевых генетических регуляторов в каждой группе, что помогло описать, какие биологические сети, клетки и механизмы участвуют в каждом ответе. В рамках смежных исследований ученые разрабатывают экспресс-тесты, позволяющие выявить различные подтипы сепсиса. Их цель - быстро выявить тех, кому будет полезно целенаправленное лечение. Следующим шагом должно стать дальнейшее изучение иммунного ответа, чтобы найти целевые методы лечения для каждого иммунного ответа или различных его стадий.
Кэти Бернхэм, первый автор статьи, говорит: "Наше исследование выявило две группы людей с противоположными иммунными реакциями и определило генетические регуляторы, участвующие в этом процессе. Возможность молекулярно классифицировать пациентов с сепсисом позволяет врачам правильно определить, кто может получить пользу от имеющихся методов лечения, и дает новое направление тем, кто разрабатывает целевые терапии. Полученные результаты могут быть напрямую перенесены в клинику, и мы надеемся, что они позволят начать разработку эффективного, целенаправленного подхода к лечению этого угрожающего жизни заболевания".
