Во многих случаях инфекции вызываются патогенами, чувствительными к антибиотикам, а резистентность возникает позднее, после начала лечения - уже внутри организма хозяина.
Инфекции у пациентов с муковисцидозом (МВ) являются ярким примером этого явления. У людей с муковисцидозом нарушены защитные механизмы легких и у них могут развиваться тяжелые хронические легочные инфекции, вызываемые Pseudomonas aeruginosa (Pa) и другими патогенами, такими как Achromobacter sp. (Ac). Эти патогены часто чувствительны к антибиотикам при первом появлении, а резистентность развивается со временем внутри легких пациентов. Резистентность может иметь серьезные последствия, поскольку она связана с неблагоприятными исходами, такими как снижение функции легких, необходимость их трансплантации и преждевременная смерть.
Считается, что резистентность, возникающая in vivo, обычно обусловлена накоплением мутаций в бактериальных генах, которые влияют на модификацию или проницаемость антибиотиков, реакции на стресс или на мишени действия антибиотиков. Поскольку эти гены обычно выполняют и другие важные функции, предпочтение отдается мутациям с консервативными эффектами или тем, которые могут быть компенсированы вторичными мутациями, чтобы ограничить потери приспособленности. В результате резистентность, обусловленная накоплением мутаций, часто развивается постепенно, поэтапно: сначала появляются мутации с незначительным эффектом, последствия для приспособленности компенсируются, а затем накапливаются мутации, в большей степени обусловливающие резистентность.
В недавней работе исследователи наблюдали несколько случаев хронической инфекции, в которых характер развития резистентности in vivo, по-видимому, не соответствовал накоплению мутаций, поэтому ученые постарались понять механизм, лежащий в основе этого явления. В исследование были включены пациенты с муковисцидозом и бронхоэктазией без муковисцидоза из различных регионов Северной Америки, которые изначально были инфицированы чувствительными к антибиотикам штаммами Pa и Ac. Вскоре после лечения антибиотиком тобрамицином внезапно возникло примерно 10 000-кратное увеличение резистентности к тобрамицину, которое затем сохранялось в течение многих лет. Данные исследования показывают, что такой уровень резистентности может быть вызван передачей in vivo генов резистентности от бактерий, вызывающих временную инфекцию, к чувствительным к антибиотикам патогенам, уже заселившимся в легких человека. Этот механизм может значительно снизить эффективность лечения антибиотиками.
Геномный анализ показал, что резистентность не возникла в результате накопления мутаций или вытеснения штаммов. Напротив, она возникла из-за переноса плазмидных генов резистентности в ранее чувствительные патогены, находившиеся в легких пациентов. В некоторых случаях авторам исследования удалось идентифицировать бактерии, которые перенесли плазмиды в легкие пациентов; это были виды, способные расти в окружающей среде, такие как Pseudomonas putida. Наиболее часто передаваемым геном был ген aac(3) аминогликозид-N-ацетилтрансферазы (aac(3)-IIId), ранее не связанный с клинической резистентностью. Дальнейший анализ показал, что этот ген был мобилизован из бактерий окружающей среды посредством транспозона и встроен в передаваемые плазмиды.
Полученные результаты имеют важное значение для лечения инфекций и изучения адаптации патогенов. Хотя любая причина резистентности может поставить под угрозу эффективность терапии, выявленный в данном исследовании механизм может иметь особенно серьезные последствия. Степень развивающейся резистентности, вероятно, превысит любые возможные схемы дозирования у людей, включая высокие концентрации, достигаемые при ингаляционном введении в легкие, местном применении на раны и использовании медицинских изделий, пропитанных лекарственным средством. Мгновенное появление резистентности после начала лечения может свести на нет прогностическую ценность тестирования на чувствительность к антибиотикам (обычно проводимого при первом выявлении инфекции) и помешать внесению изменений в назначение лекарств, направленных на ограничение развития резистентности. Высокая стабильность и низкие затраты на жизнеспособность генов, приобретенных в данном случае, вероятно, сделают «перерывы в лечении» неэффективными, как это наблюдалось у в данном исследовании. Кроме того, существующие меры по контролю инфекций могут оказаться недостаточными. Даже кратковременная инфекция микроорганизмами, такими как P. putida, которые обычно считаются не представляющими медицинского интереса, может привести к передаче генов, изменяющих способность патогена сопротивляться лечению.
Для противодействия этой угрозе необходимо разработать стратегии смягчения последствий, включающие мониторинг окружающей среды и меры локализации, а также новые стратегии, направленные на сдерживание передачи генов in vivo.
