Исследование, опубликованное недавно в журнале Nature Microbiology, показывает, что кишечные микробы помогают укреплять иммунитет у людей, живущих с ВИЧ, и что однажды эти микробы могут быть использованы для защиты от инфекций, вызванных иммунодефицитом.
Авторы проанализировали состав кишечного микробиома в кале примерно 70 человек, живущих с ВИЧ в Израиле и примерно такого же количества в Эфиопии, взяв образцы у каждого из них в разные моменты времени. В обеих странах они сравнили микробиомы участников с микробиомами неинфицированных контрольных групп из того же географического региона. Все ВИЧ-позитивные участники получали стандартную противовирусную терапию, доступную в их странах, хотя в Эфиопии препараты, как правило, были менее современными, чем те, которые доступны в Израиле.
В дополнение к профилированию микробиома, ученые измерили уровень CD4 Т—клеток - центрального типа иммунных клеток - у всех участников. ВИЧ постепенно разрушает эти клетки и если его не лечить, количество CD4 в конечном итоге снижается, что открывает путь для инфекций и других заболеваний, связанных со СПИДом. Большая часть этих разрушений происходит во внутренней оболочке кишечника, где находится огромное количество иммунных клеток. Эта же слизистая оболочка кишечника также служит основным убежищем для ВИЧ, позволяя вирусу скрываться и выживать в кишечнике, даже когда его невозможно обнаружить в крови.
Было обнаружено, что микробиомы людей, живущих с ВИЧ, отличаются от микробиомов неинфицированных контрольных групп. Более того, ученые отметили, что состав кишечных микробов — и то, как функционировали микробные популяции, — продолжал меняться по мере прогрессирования инфекции, причем способами, не связанными с вирусной терапией: десятки штаммов бактерий исчезли, в то время как другие получили распространение. Эти изменения стали более заметными по мере снижения уровня CD4 и усиления иммунодефицита. Некоторые из этих микробных изменений наблюдались как у участников из Эфиопии, так и у израильтян, что свидетельствует об универсальных биологических закономерностях; другие были уникальными для каждой из стран, что, вероятно, отражает влияние местной диеты и образа жизни на микробиоту кишечника.
"Мы полагаем, что вирус не воздействует непосредственно на бактерии", - считает руководитель исследования Эран Элинав. "Вместо этого ВИЧ поражает иммунную систему, которая обычно выделяет природные молекулы антибиотиков, и уже эти антимикробные пептиды влияют на то, какие бактерии не смогут размножаться в кишечнике. Когда иммунная система подвергается атаке вируса, меняется состав антимикробных пептидов и вместе с ними и микробиом — одни микробы подавляются, в то время как другие процветают".
Исследователи обнаружили, что снижение количества CD4 происходит параллельно с изменениями в микробиоме кишечника — другими словами, ВИЧ-инфекция может влиять на микробиом, разрушая отдельные звенья иммунной системы. Но затем они задались вопросом, верно ли и обратное, то есть влияет ли микробиом кишечника на течение инфекции — или, точнее, на иммунные механизмы, связанные с инфекцией. "Среди врачей известно, что кишечник служит своего рода резервуаром для ВИЧ и Т-клетки в его слизистой оболочке остаются поврежденными, даже когда иммунная система в остальном организме восстанавливается в результате противовирусной терапии", - говорит Элинав. "В этом отношении изучение роли микробиома в обеспечении иммунитета при ВИЧ-инфекции было особенно важным".
Чтобы проверить влияние микробиома, связанного с ВИЧ, на иммунную систему, ученые пересадила кишечные микробы от людей, живущих с ВИЧ, и от неинфицированных добровольцев мышам, у которых либо вообще не было микробов, либо микробиом которых был значительно снижен антибиотиками. Поскольку мыши невосприимчивы к ВИЧ, любые иммунные изменения у этих животных, скорее всего, были вызваны сочетанием микробов, а не непосредственно вирусом. Результаты поначалу озадачили исследователей: микробиомы носителей ВИЧ-инфекции повысили уровень CD4-Т-клеток в кишечнике мышей даже больше, чем у мышей, получивших кишечные микробы от неинфицированных доноров. Этот экспериментальный перенос позволил исследователям впервые продемонстрировать причинно-следственную роль микробиома в формировании иммунной функции при ВИЧ-инфекции.
Это поразительное открытие позволяет предположить, что на ранних стадиях инфекции микробиом частично компенсирует иммунный ущерб, вызванный ВИЧ, за счет увеличения популяции Т-клеток в кишечнике. Однако у некоторых участников, у которых развился тяжелый иммунодефицит и СПИД, этого не произошло. Их микробиомы больше не поддерживали иммунную систему. У мышей, которым вводили кишечные бактерии от этих больных СПИДом, был низкий уровень CD4 - "рука помощи" микробиома исчезла.
Наконец, исследователи задались вопросом, обеспечивает ли заметное микробиологическое повышение уровня CD4-Т-клеток защиту от инфекций, которые угрожают людям с иммунодефицитом, связанным с ВИЧ. У мышей, которые получили микробиомы от людей с ВИЧ, более высокий уровень CD4 в кишечнике действительно способствовал лучшему выведению паразита, вызывающего криптоспоридиоз, одно из классических заболеваний, осложняющих течение СПИДа. У мышей с микробами от людей со СПИДом ситуация была хуже. Это показало, что микробиом может укреплять иммунные клетки кишечника и снижать риск кишечных инфекций, которые используют в своих интересах ослабленную иммунную систему.
Из этих результатов следует двоякий вывод. "Что касается фундаментальной науки, то наше исследование на людях дает убедительные доказательства того, что микробиом и иммунная система причинно влияют друг на друга", - отмечает Элинав. "На самом деле, микробиом действует как своего рода иммунный орган — он формирует иммунитет и реагирует на него". С точки зрения клинической значимости полученные результаты могут быть актуальны для людей, живущих с ВИЧ, поскольку микробиом, в принципе, можно модифицировать — с помощью диеты, специально подобранных пробиотиков, микробных метаболитов или даже бактериофагов, которые избирательно убивают определенные бактерии.
"Предстоит проделать большую работу, чтобы точно определить, какие именно микробы и молекулы вовлечены в процесс", - говорит Элинав. "Но наше исследование предполагает, что в будущем изменение микробиома может помочь поддерживать иммунитет и снизить риск опасных для жизни инфекций у людей, живущих с ВИЧ. Это было бы особенно важно в тех местах, где передовые методы противовирусной терапии все еще недоступны, или у пациентов, чья иммунная система недостаточно восстановлена с помощью противовирусного лечения".
