Подавляющее большинство людей, инфицированных SARS-CoV-2, избавляются от вируса, но иммунокомпрометированные пациенты, например, люди, получающие иммуносупрессивные препараты при аутоиммунных заболеваниях - могут стать хронически инфицированными.
В результате их ослабленная иммунная защита продолжает атаковать вирус, не имея возможности полностью его устранить. Это перетягивание каната между хозяином и патогеном дает ценную возможность понять, как SARS-CoV-2 может выжить при иммунном давлении и адаптироваться к нему.
Новое исследование, проведенное учеными Гарвардской медицинской школы, предлагает взглянуть на это взаимодействие, проливая свет на то, как скомпрометированный иммунитет может сделать SARS-CoV-2 более приспособленным и способным уклониться от иммунной системы. Исследование, опубликованное в Cell, показывает, что мутировавший SARS-CoV-2 от хронически инфицированного иммунокомпрометированного пациента способен уклониться как от антител от реконвалесцентных пациентов, так и от антител, полученных в лабораторных условиях, используемых для лечения КОВИД-19.
Изначально данный пациент был описан 3 декабря 2020 года в работе, опубликованной в New England Journal of Medicine за несколько недель до того, как ВОЗ сообщила о британском и южноафриканском вариантах заболевания. Интересно, что вирус, выделенный от пациента, содержал кластер изменений на его шипе - текущей мишени для вакцин и лечения на основе антител - и некоторые из этих изменений были позже обнаружены в образцах вирусов в Великобритании и Южной Африке, где они, по-видимому, возникли самостоятельно.
Исследователи подчеркивают, что варианты, первоначально обнаруженные в Великобритании и ЮАР, остаются уязвимыми для утвержденных в настоящее время мРНК вакцин , которые нацелены на весь белок шипа, а не только на его части. Тем не менее, результаты исследования могут также дать представление о будущем, в котором существующие вакцины и методы лечения могут постепенно утратить свою эффективность против мутаций следующих волн пандемии, которые сделают вирус неуязвимым для иммунного давления.
"Наши эксперименты показали, что структурные изменения белка вирусного шипа предлагают вирусу обходные пути, которые позволяют ему избежать нейтрализации антителами", - говорит старший автор исследования Джонатан Абрахам. "Проблема заключается в том, что накопление со временем изменений в белке спайка может повлиять на долгосрочную эффективность терапии моноклональными антителами и вакцинами, нацеленными на этот белок".
Хотя сценарий пока остается гипотетическим, говорит Абрахам, он подчеркивает важность двух вещей. Во-первых, сокращение роста и распространения мутаций путем сдерживания распространения вируса как с помощью мер по профилактике инфекции, так и путем повсеместной вакцинации. Во-вторых, необходимость разработки вакцин и терапевтических средств следующего поколения, нацеленных на менее мутирующие части вируса. "То, как шип реагировал на стойкое иммунное давление у одного человека в течение пяти месяцев, может научить нас тому, как вирус будет мутировать, если он будет продолжать распространяться по всему миру", - добавляет Абрахам. "Чтобы остановить распространение вируса, крайне важно обеспечить повсеместную вакцинацию, чтобы у каждой страны был шанс на иммунизацию".
Игра на выживание
Мутации - нормальная часть жизненного цикла вируса. Они происходят, когда вирус делает копии самого себя. Многие из этих мутаций несущественны, другие вредны для самого вируса, а третьи могут стать выгодными, позволяя ему легче распространяться. Это последнее изменение позволяет варианту стать более легко передаваемым. Если изменение варианта дает вирусу некоторое эволюционное преимущество, то этот вариант может постепенно превзойти других и стать доминирующим.
В первые месяцы пандемии предположение - и надежда - состояла в том, что SARS-CoV-2 не изменится слишком быстро, потому что, в отличие от большинства РНК-вирусов, он имеет "корректирующий" белок, работа которого заключается в предотвращении слишком большого количества изменений вирусного генома. Но прошлой осенью Абрахам и его коллеги были сначала заинтригованы, а затем встревожены изучив пациента, получавшего иммуносупрессивную терапию аутоиммунного заболевания, и который был инфицирован SARS-CoV-2.
У пациента развилась хроническая инфекция. Геномный анализ вируса пациента показал кластер из восьми мутаций в белке вирусного шипа. В частности, мутации были сгруппированы на сегменте шипа, известном как рецепторо-связывающий домен (RBD) - часть, к которой прикрепляются антитела, предотвращающие проникновение SARS-CoV-2 в клетки человека. Абрахам и его коллеги знали, что изменения были признаком того, что вирус разработал обходные пути ухода от иммунной защиты пациента. Но позволят ли эти мутации вирусу уклониться от атаки антител, которые не принадлежали пациенту?
Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи создали лабораторные, неинфекционные реплики вируса пациента, имитирующие различные структурные изменения, которые накапливались в течение пяти месяцев. В ходе серии экспериментов они подвергали этот вирус-манекен как воздействиям плазмы, богатой антителами от переболевших КОВИД-19, так и искусственно созданными антителам, которые в настоящее время используются в клинических условиях. Вирус уклонялся от обоих. Эксперименты с моноклональным препаратом, содержащим два антитела, показали, что вирус был полностью устойчив к одному из антител в коктейле и несколько, хотя и не полностью, устойчив к другому. Второе антитело было в четыре раза слабее при нейтрализации мутировавшего вируса.
Не все восемь мутаций делали вирус одинаково устойчивым к антителам. Две мутации имели наибольшую устойчивость как к природным, так и к полученным в лабораторных условиях антителам.
В последнем эксперименте исследователи создали суперантитела, скомбинировав белки из естественных антител при помощи процесса известного как созревание афинности антител. Суперантителу удалось нейтрализовать вирусные мутации, обнаруженные в разное время по ходу инфекции данного пациента. Но один конкретный вариант, содержащий мутации, произошедшие на поздних стадиях инфекции, был способен выдержать даже это суперантитело.
"Это наблюдение указывает на два момента: вирус достаточно умён, чтобы в конечном счёте развиваться даже в присутствии наших самых мощных антител, но мы также можем продвинуться вперёд, "готовя" новые мощные антитела сейчас, до того, как появятся новые варианты", - говорит Абрахам.
Выводы подчеркивают необходимость более глубокого понимания реакции антител человека на SARS-CoV-2 и распутывания сложного взаимодействия между вирусом и человеком. Это позволит ученым предвидеть изменения в вирусе и разработать контрмеры в отношении этих мутаций до того, как они получат широкое распространение. В краткосрочной перспективе это говорит о большой потребности в разработке терапевтических средств на основе антител и вакцин, которые непосредственно нацелены на более стабильные, менее мутирующие части белка шипа за пределами его подверженной мутациям области RBD. В долгосрочной перспективе это означает, что ученые должны перейти к разработке терапий, которые выходят за рамки гуморального иммунитета и включают Т-клеточный иммунитет.
Однако, по словам Абрахама, самым непосредственным выводом является необходимость отслеживания возникающих мутаций с помощью агрессивного геномного наблюдения. Это означает, что вместо того, чтобы просто определить, присутствует ли SARS-CoV-2 в образце пациента, тесты должны также проанализировать вирусный геном и найти мутации. Технология для этого существует и используется в нескольких странах как способ мониторинга вирусного поведения и отслеживания изменений вируса в популяции.
"Меня воодушевляют согласованные усилия во всем мире, направленные на более агрессивный мониторинг вирусного генома - это очень важно", - отмечает Абрахам.
