Начиная с апреля, маленькие дети в Великобритании и других странах, страдающие от загадочных случаев острого воспаления печени, стали привлекать внимание ученых и СМИ.
Большинство из них выздоравливали, некоторым была проведена трансплантация печени, но несколько детей умерли. Врачи не могли найти у детей никаких признаков обычных вирусов, вызывающих гепатит, но исследователи остановились на неожиданном подозреваемом: аденовирусе, семействе вирусов, вызывающих простуду, которые часто встречаются у детей. Теперь, в результате всестороннего генетического исследования этих пациентов, вместо них подозревается другой вирус, который считался совершенно безвредным.
В ходе двух независимых предварительных исследований британские ученые обнаружили высокий уровень адено-ассоциированного вируса 2 (AAV2) в крови или клетках печени всех 25 детей с необъяснимым гепатитом, кроме одного. В группе детей без этого заболевания AAV2 не было почти ни у кого, даже у тех, у кого был аденовирус. Кроме того, у детей, страдающих гепатитом с AAV2, гораздо чаще встречалась генетическая мутация, которая может заставить их иммунную систему слишком остро реагировать на вирусную инфекцию.
Эти исследования, одно из которых было опубликовано 19 июля, а другое только что подано в medRxiv, дают новые ключи к разгадке тайны педиатрического гепатита, насчитывающего в настоящее время более 1000 вероятных случаев в 35 странах и по меньшей мере 22 смерти.
Однако сторонние исследователи с осторожностью относятся к этим результатам, особенно потому, что они еще не прошли экспертную оценку. "Это, безусловно, интригует, но это очень маленькое количество случаев и контролей. Это могут быть ассоциации, а не причинно-следственные связи", - говорит Сол Карпен, детский гастроэнтеролог из Университета Эмори.
Тяжелый гепатит у детей встречается редко и часто остается необъяснимым. Однако весной в больницах Великобритании забили тревогу после того, как стало известно о росте числа случаев заболевания - сейчас их число достигло 272 - и они не связаны с обычными причинами, такими как вирус гепатита А, В или С. В США было зарегистрировано еще 334 таких необъяснимых случая, но Центры по контролю и профилактике заболеваний заявили в июне, что они не превышают обычного уровня.
Тем не менее, весенний всплеск аденовирусных инфекций в Великобритании придал уверенности в том, что там наблюдается всплеск гепатита. А на прошлой неделе в двух статьях в журнале The New England Journal of Medicine группы специалистов из Бирмингема (Англия) и Бирмингема (Алабама) сообщили, что аденовирус 41, специфический тип, вызывающий желудочно-кишечные заболевания, был обнаружен в большинстве из девяти зарегистрированных случаев в США и 30 случаев в Великобритании.
Но специалисты из Лондона и Глазго (Шотландия), подготовившие два новых препринта, хотели убедиться, что не появился какой-то новый вирус или его разновидность. Они использовали секвенирование ДНК образцов тканей, взятых в Великобритании, для поиска около 200 различных семейств вирусов. Выделялся AAV2. По данным исследования, он был обнаружен в образцах печени или крови у всех девяти обследованных шотландских больных и у 15 из 16 отдельных больных со всей Великобритании. В отличие от этого, почти ни в одном из 158 контрольных случаев AAV2 не было.
Это семейство вирусов было первоначально обнаружено в образцах, содержащих аденовирусы - AAV нуждаются в белке дальнего вирусного родственника, обычно аденовируса или герпесвируса, для репликации. Почти каждый человек заражается AAV2 к 10 годам, но вирус может находиться в спящем состоянии в клетках до тех пор, пока не появится вирус-помощник и не активирует его.
У некоторых пациентов с гепатитом также был аденовирус, обычно 41 типа. Но этот вирус обнаружился и в контрольной группе, в которую входили здоровые дети и дети, заболевшие гепатитом по другим причинам. Авторы препринтов также исключили SARS-CoV-2, раннее подозреваемый, отчасти потому, что уровень инфицирования им в шотландских случаях был не выше среднего. Однако пандемия может косвенно объяснить рост детского гепатита в Соединенном Королевстве. По словам Эммы Томсон, специалиста по инфекционным заболеваниям из Центра по изучению вирусов Университета Глазго и руководителя шотландского исследования, ослабление ограничений на COVID-19 привело к тому, что дети могли подвергнуться воздействию "коктейля вирусов" сразу, а не постепенно.
Оба исследования также показали, что все, кроме двух из 14 протестированных больных детей, имели специфическую мутацию в гене HLA, который помогает сформировать реакцию организма на патогены. Эта мутация особенно распространена среди жителей Северной Европы - 11% британцев являются ее носителями, и, как известно, она связана с некоторыми аутоиммунными расстройствами, отмечает Томсон.
Исследователи не обнаружили ни белков AAV2, ни реальных копий вируса в клетках печени пациентов. Это позволяет предположить, что вместо прямого повреждения клеток печени AAV2 может спровоцировать иммунный ответ, который наносит вред органу. В пользу этой теории говорит связь с HLA-типом и то, что некоторые дети болели желудочно-кишечными заболеваниями за много недель до развития гепатита, рассказала на пресс-брифинге в понедельник руководитель лондонской группы, вирусолог Джуди Брюэр из Университетского колледжа Лондона.
Патогенная роль AAV2 "противоречит всему, что мы знаем" об этом вирусе, говорит вирусолог Эрик Кремер из Института молекулярной генетики Монпелье. Изучение антител детей к AAV2, отмечает он, могло бы подтвердить его вину, различая давнюю инфекцию или более недавнюю, связанную с началом гепатита. Такие исследования планируются, говорит Томсон.
Для британских родителей во всем этом есть и хорошие новости: В последние недели количество случаев детского гепатита снизилось "почти до фонового уровня", говорит Меера Чанд из Агентства по безопасности здравоохранения Великобритании, которое на этой неделе планирует опубликовать результаты собственного исследования аденовирусов в этих случаях.
В то же время, исследования поднимают вопросы о доставке терапевтических генов с помощью AAV, как это пытаются сделать многие группы, отмечает Кремер. Хотя вирусы модифицированы таким образом, что они не могут реплицироваться даже при наличии вируса-помощника, они иногда вызывали воспаление печени, что в редких случаях могло привести к смерти. Исследователь генной терапии из Стэнфордского университета Марк Кей говорит, что в этой области, возможно, стоит изучить вопрос о том, может ли HLA-тип предсказать, будет ли у пациента, получающего генную терапию AAV, токсичность в отношении печени.
