Взаимодействие гипервирулентной Klebsiella pneumoniae с компонентами врожденного иммунитета человека (аннотация)Взаимодействие гипервирулентной Klebsiella pneumoniae с компонентами врожденного иммунитета человека
Klebsiella pneumoniae широко известна как комменсальный микроб кишечника и одна из основных причин инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, во всем мире.
Так, K. pneumoniae занимает третье место по распространенности среди возбудителей, выделенных от пациентов с инфекциями кровотока. Этот условно-патогенный микроорганизм, называемый классическим K. pneumoniae (cKp), обычно вызывает инфекции у людей со значительными сопутствующими заболеваниями или основной восприимчивостью. Помимо бактериемии, cKp является частой причиной инфекций мочевыводящих путей, инфекций, связанных с медицинскими устройствами, внутрибрюшных инфекций и пневмонии.
Относительно высокое число инфекций, вызванных cKp, усугубляется множественной лекарственной резистентностью, в первую очередь карбапенемами. Возможности лечения часто ограничены, а смертность среди лиц с инфекциями, вызванными карбапенем-резистентными K. pneumoniae, относительно высока (~42%). Многочисленные исследования, проведенные в последнее десятилетие, подтверждают возможность применения вакцин или иммунотерапии для лечения карбапенем-резистентных K. pneumoniae.
Отдельная группа штаммов, известная как гипервирулентная K. pneumoniae (hvKp), может вызывать инфекции у здоровых людей вне медицинских учреждений. Исторически сложилось так, что резистентность к антибиотикам у штаммов hvKp была ограниченной. Эти патогены получили широкую известность в 1980-1990-х гг. благодаря тому, что вызывали пиогенные абсцессы печени и сопутствующее метастатическое распространение у больных сахарным диабетом. Серотипы K. pneumoniae K1 и K2 были наиболее распространенными серотипами, выделенными от этих пациентов, и в настоящее время они остаются основными возбудителями инфекций hvKp.
Фенотип гипервирулентности K. pneumoniae связан с наличием плазмид вирулентности, которые содержат гены, кодирующие молекулы, участвующие в производстве сидерофоров и капсул. Усиленная продукция капсул также ассоциируется с гипервирулентностью. Фенотип гипермуковискозных колоний традиционно использовался для обозначения клинических изолятов K. pneumoniae как hvKp (18, 19). Гипермуковискозность ассоциируется с оперонами rmpA или rmpA2 (rmpADC или rmpA2D2) и специфически связана с rmpD.
В последующих работах Yang et al. были получены аналогичные результаты, когда опероны rmpA/A2 располагались на плазмидах, что характерно для штаммов hvKp. Аэробактин, сидерофор, кодируемый iucA, также, как показали многочисленные исследования, вносит свой вклад в фенотип гипервирулентности hvKp. Примечательно, что Russo et al. недавно продемонстрировали, что iucA, rmpA, rmpA2, iroB или peg-344, присутствующие на плазмиде вирулентности, могут быть использованы для идентификации hvKp с точностью более 95%.
Поскольку резистентность к карбапенемам и гипервирулентность обеспечиваются в основном молекулами, кодируемыми плазмидами, то, вероятно, не является неожиданным появление штаммов с комбинацией генотипов и/или фенотипов множественной лекарственной резистентности и гипервирулентности (MDR hvKp). Два наиболее распространенных механизма появления штаммов с MDR hvKp связаны с горизонтальным переносом генов. Во-первых, штаммы hvKp приобретают антибиотикорезистентность и/или резистентные плазмиды. Такие микроорганизмы получили название штаммов I типа MDR hvKp.
В качестве альтернативы штаммы с множественной лекарственной резистентностью, в том числе резистентные к карбапенемам, приобретают плазмиду вирулентности pLVPK. Такие штаммы получили название hvKp с MDR II типа. Например, Gu et al. сообщили о смерти пяти пациентов после вспышки карбапенем-резистентного hvKp, вызванной штаммом ST11, который приобрел плазмиду вирулентности. Недавно Turton et al. выделили изолят hvKp (ST23), кодирующий карбапенемазу (bla OXA-48), и изолят cKp (ST147), содержащий bla NDM-1 и rmpA/rmpA2.
За последние несколько лет количество сообщений о MDR hvKp-ассоциированных инфекциях заметно увеличилось, однако наше представление о взаимодействии этих патогенов с врожденной иммунной системой хозяина остается неполным. Такие знания являются оптимальными для разработки новых профилактических подходов и/или терапевтических мер, направленных на предотвращение или лечение тяжелых инфекций.
В данной работе мы сравнили способность отдельных клинических изолятов hvKp (ST23 и ST86) и MDR hvKp (ST11 и ST147) выживать в крови и сыворотке человека и проверили фагоцитарный киллинг микробов нейтрофилами человека. В среднем тестируемые изоляты hvKp имели более высокую выживаемость в крови и сыворотке по сравнению с изолятами MDR hvKp. По сравнению с изолятами MDR hvKp, изоляты hvKp имели меньше поверхностно-связанного сывороточного комплемента после культивирования в нормальной сыворотке. В соответствии с этими данными, процент нейтрофилов с фагоцитированными изолятами hvKp был ограничен (<5%), в то время как >67% нейтрофилов содержали поглощенные MDR hvKp. Фагоцитоз изолятов MDR hvKp сопровождался значительным киллингом бактерий. Неспособность нейтрофилов поглощать и убивать эти изоляты hvKp частично преодолевалась добавлением кроличьей антисыворотки, специфичной к этим клиническим изолятам.
Полученные результаты дают представление о защите хозяина от новых MDR hvKp и являются первым шагом к оценке возможностей вакцины или иммунотерапии для лечения инфекций.
