Изменения грибковой микробиоты у пациентов с холецистэктомией (аннотация)
Холецистэктомия является наиболее популярной операцией у пациентов с билиарными заболеваниями, такими как острый и хронический холецистит и желчнокаменная болезнь.
Примечательно, что все больше данных свидетельствуют о высоком риске развития у пациентов с постхолецистэктомией (ПХЭ) сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта, особенно колоректального рака (КРР) в течение первых 5 лет.
В данном исследовании мы провели сравнение испытуемых в группах ПХЭ и контрольной группы, чтобы избежать гендерных и возрастных предубеждений, которые, как сообщалось, влияют на микробный состав. Сначала мы сравнили клинические параметры пациентов с ПХЭ и контрольных, и не обнаружили существенных различий. На основании этих данных и предыдущих исследований казалось разумным, что холецистэктомия является эффективной, безопасной и однократной терапевтической стратегией для пациентов с билиарными заболеваниями. Однако все больше исследований сообщают о высоком риске развития сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта у пациентов после холецистэктомии, особенно при колоректальном раке (Schernhammer et al., 2003; Shao and Yang, 2005; Simpson, 2019).
Как было показано в предыдущих исследованиях, желчные кислоты и микробные профили у пациентов с ПК были резко изменены, а их взаимодействие было вовлечено в колоректальное воспаление и рак. В связи с этим, мы предположили, что в результате холецистэктомии желчные кислоты, не концентрируясь в желчном пузыре, попадают в просвет кишечника, что может быть движущим фактором для микробного дисбиоза. Следовательно, можно предположить, что резонансное нарушение биологического ритма желчных кислот и микробный дисбиоз являются основными факторами, провоцирующими патогенез заболеваний толстой кишки после холецистэктомии.
Многие предыдущие сообщения проливают свет на роль грибов в патогенезе желудочно-кишечных заболеваний, таких как колит и даже канцерогенез (Conche and Greten, 2018; Malik et al., 2018; Coker et al., 2019; Jun et al., 2020). Хотя предыдущее исследование показало специфическую характеристику бактериальной микробиоты у пациентов с ПХЭ, лишь немногие исследования были посвящены особенностям грибковой микробиоты. Поэтому мы сосредоточились на этом моменте и изучили особенности грибковой микробиоты у пациентов с ПХЭ.
В зависимости от анализа альфа- и бета-разнообразия, мы обнаружили резко отличающийся грибковый профиль у пациентов с ПХЭ, который отличался от контрольных субъектов. Предыдущие исследования показали, что снижение микробного разнообразия связано с патогенезом различных заболеваний (Sokol et al., 2017; Coker et al., 2019). У всех пациентов нашего исследования Ascomycota и Basidiomycota были доминирующими грибковыми филами, а обильное снижение численности Basidiomycota у пациентов с ПХЭ также указывало на потерю грибкового разнообразия, что соответствовало предыдущим исследованиям.
Рандомный анализ показал, что C. glabrata, A. Unassigned и C. albicans были видами, позволяющими отличить пациентов с ПХЭ от контрольных пациентов. Coker et al. сообщили, что виды Aspergillus sp. (такие как Aspergillus flavus, Aspergillus sydowii, Aspergillus ochraceoroseus и Aspergillus rambellii) были обогащены у пациентов с колоректальным раком (КРР) (Coker et al., 2019). Сообщалось, что высокотоксичный канцероген афлатоксин продуцируется Aspergillus sp. (особенно A. flavus) (Arrieta et al., 2018).
Наши данные также показали возможность участия Aspergillus у пациентов с ПХЭ в послеоперационном колоректальном канцерогенезе. Сообщалось, что C. albicans был одним из грибковых патогенов, вызывающих развитие рака (Ramirez-Garcia et al., 2016; Muthular et al., 2019) и что другие виды рода Candida, такие как Candida tropicalis и C. glabrata, влияют на процесс канцерогенеза (Farmakiotis et al., 2014; Inacio et al., 2019).
В данном исследовании у пациентов с ПХЭ отмечалось значительное накопление C. glabrata, но не C. albicans, а C. pseudoglaebosa была индикаторным видом, позволяющим отличить подгруппу пре-КРР от пациентов с ПХЭ без предраковых поражений или колоректальным раком, что указывает на потенциальную роль рода Candida в патогенетическом прогрессировании послеоперационного канцерогенеза желудочно-кишечного тракта у пациентов с холецистэктомией.
Интересно, что Wang et al. показали, что грибковое бремя, особенно Candida tropicals, но не C. albicans, выше у пациентов с КРР, чем у людей без заболевания (Conche and Greten, 2018; Wang T. et al., 2018), что согласуется с результатами нашего исследования. Кроме того, неальбикантные Candida (NAC), такие как C. tropicalis, считались менее вирулентными из-за необходимости формирования биопленки Candida в инициации инфекции и выявленных регуляторов грибкового морфогенеза (Efg1) и формирования биопленки (Bcr1) (Yano et al., 2016); в то время как C. glabrata не подвергается морфогенезу (Yano et al., 2019).
Примечательно, что эпидемиологические данные показали, что C. glabrata является основной причиной кандидемии у иммунокомпрометированных пациентов с раком (Bodey et al., 2002; Hachem et al., 2008); в то время как роль C. glabrata в канцерогенезе, особенно в патогенетическом процессе после холецистэктомии, остается неизвестной. Иммунный ответ, вызванный грибком, как правило, является основным механизмом канцерогенеза хозяина. Отмечается существенная роль CARD9-опосредованного противогрибкового иммунного ответа в поддержании стабильности кишечника и индуцировании кишечного канцерогенеза; данные показали, что CARD9 участвует в контроле репликации грибов в макрофагах (Bergmann et al., 2017; Conche and Greten, 2018; Drummond et al., 2018; Malik et al., 2018).
Кроме того, Wang W. et al. (2018) сообщили, что NAC, например C. tropicals, индуцирует дифференциацию иммуносупрессивных супрессорных клеток (MDSCs), которые подавляют активацию Т-клеток, а моноколонизация безмикробных мышей C. tropicalis усиливает опухолевую нагрузку. Тем не менее, что касается демографических характеристик для пациентов без КРР и пациентов с пре-КРР, мы считаем необходимым проведение дальнейшего крупномасштабного исследования для подтверждения того, вовлечены ли эти процессы в индуцированный C. glabrata канцерогенез.
Предыдущие данные показали, что вторичные желчные кислоты ингибируют рост и морфогенез C. albicans (Guinan et al., 2018). Кроме того, липидные компоненты желчных кислот увеличивали выживаемость грибов (включая C. albicans и Aspergillus terreus) за счет усиления защитного потенциала конъюгированных желчных солей против противогрибковых препаратов (Hsieh and Brock, 2017). Наши данные также показали, что продолжительность холецистэктомии была основным фактором, влияющим на грибковую микробиоту. В целом мы пришли к выводу, что изменение профиля желчных кислот после холецистэктомии, как правило, является пусковым механизмом для обогащения Candida и Aspergillus у пациентов с ПХЭ.
Следует отметить, что грибковое сообщество составляет небольшую часть микробиома кишечника, однако микробное взаимодействие, такое как взаимодействие бактерий и грибов, имеет важное значение для стабилизации микроорганизмов. Наше предыдущее исследование также показало резкое изменение бактериального сообщества у пациентов с ПХЭ (Ren et al., 2020) и мы предполагаем, что грибки перекрестно взаимодействуют с бактериями в запуске сопутствующих заболеваний у пациентов с ПХЭ.
В данном исследовании мы выявили грибковый дисбиоз у пациентов с холецистэктомией и длительность послеоперационного периода как мощный фактор, влияющий на состав грибков. Candida (такие как C. glabrata и C. albicans) и Aspergillus были биомаркерами, позволяющими отличить пациентов с холецистэктомией от контрольной группы. Накопление C. glabrata может быть связано с канцерогенезом после холецистэктомии.
