Резистентность к противомикробным препаратам - один из грандиозных вызовов современности, представляющий собой важную проблему общественного здравоохранения, угрожающую современной медицине.
Авторы статей, включенных в данный обзор, открыли новые механизмы действия антибиотиков, антимикробные пептиды из необычных источников, описали новые пути для разработки адъювантов, перепрофилировали существующие антибиотики, создали химерные ферменты с повышенной антимикробной активностью и дали представление о новой модели животных, которая может сократить время и затраты на открытие новых лекарственных препаратов. Все эти различные подходы и открытия являются свидетельством человеческого творчества, которое может привести к разработке новых антимикробных терапий и методов лечения.
Работа Ye et al. улучшает наше понимание влияния β-лактамных антибиотиков, таких как цефтазидим, ампициллин и меропенем, на метаболизм и окислительный стресс Escherichia coli. Полученные результаты свидетельствуют о снижении уровня основных энергетических метаболитов и уменьшении количества антиоксидантных метаболитов при лечении антибиотиками, что позволяет предположить, что окислительный стресс, вызываемый этими антибиотиками, может преодолевать защитные силы бактерий. Обширные метаболические нарушения, связанные с выработкой реактивных видов кислорода (ROS) под действием β-лактамных антибиотиков, потенциально могут поставить под угрозу жизненно важные клеточные компоненты. Выяснив, как β-лактамные антибиотики вызывают нарушения метаболизма и выработку ROS, данное исследование открывает возможности для разработки терапии, направленной на эти метаболические пути, чтобы повысить эффективность антибиотиков и бороться с резистентностью. Кроме того, оно служит важным напоминанием о том, что нецелевые эффекты могут дополнять действие антибиотиков.
PmrC - это фермент, который переносит фосфоэтаноламин на липополисахариды, что придает резистентность Acinetobacter baumannii к колистину. Этот механизм имеет огромное значение, поскольку колистин является антибиотиком последнего выбора против A. baumannii. Romano et al. идентифицировали соединение s-Phen путем виртуального скрининга фермента PmrC после биохимической характеристики, продемонстрировав его потенциал синергически снижать резистентность к колистину у A. baumannii без проявления токсичности. Данное исследование подчеркивает, что PmrC является важной лекарственной мишенью, а s-Phen - перспективным адъювантом для борьбы с патогенами с множественной лекарственной устойчивостью. Результаты этого исследования могут существенно повлиять на разработку новых антимикробных препаратов и улучшить результаты лечения инфекций, вызванных патогенами с множественной лекарственной резистентностью.
Исследование O'Connor et al. представляет собой первый скрининг бактериоцинов из комменсальных микроорганизмов собак, подтверждающий, что эта среда богата штаммами, продуцирующими бактериоцины. В работе идентифицирован и охарактеризован каледоницин, новый бактериоцин из Staphylococcus caledonicus. Работа представляет собой хороший пример выделения бактерий, продуцирующих антимикробные препараты, оценки антибактериальной активности по отложенному антагонизму, поиска бактериоцинов с помощью полногеномного секвенирования и биоинформатического анализа. Авторы предлагают использовать бактериоцины в качестве альтернативы или дополнения к традиционным антибиотикам, подчеркивая их потенциальное применение в ветеринарии, особенно для домашних животных, таких как собаки.
Аналогичным образом в исследовании Sun et al. идентифицируются молекулы из других животных источников, таких как мухи (Musca domestica), где авторы выявили пептид AMP-17, обладающий активностью против Candida albicans, оппортунистического грибка, вызывающего нозокомиальные инфекции, которые могут перерасти в смертельно опасные системные инфекции. Пептид обладает активностью, сходной с фуконазолом, стандартным препаратом, используемым для лечения Candida. Это исследование подчеркивает потенциал пептидов для лечения новых инфекционных заболеваний.
Исследование Ferreira et al. посвящено Staphylococcus aureus - патогену, имеющему огромное значение для внутрибольничных инфекций. Этот микроорганизм часто выделяется из клинических образцов и хорошо известен своей удивительной способностью образовывать биопленки, что значительно усложняет лечение. Более того, растущая обеспокоенность по поводу увеличения распространенности метициллин-резистентных штаммов S. aureus (MRSA) подчеркивает острую необходимость проведения передовых исследований в этой области.
S. aureus может колонизировать медицинские устройства во время процедур имплантации и во время бактериемии, что затрудняет лечение. Эффективное лечение требует агрессивной антибиотикотерапии с высокой степенью проникновения в биопленки. Рифабутин, структурный аналог рифампицина, является препаратом, одобренным для лечения туберкулеза и предотвращения распространения комплекса Mycobacterium avium у пациентов с ВИЧ на поздних стадиях. Авторы протестировали рифабутин на клинических изолятах и обнаружили, что биопленки чувствительны к низкой концентрации рифабутина. Эти результаты делают возможным повторное использование рифабутина и подчеркивают важность поиска новых применений для уже одобренных препаратов, которые являются безопасными и предлагают потенциально более быстрый и дешевый подход к открытию новых антимикробных средств.
Wang et al. создали химерный эндолизин для лечения мастита крупного рогатого скота, вызванного стрептококками. Эндолизины, полученные из бактериофагов, являются ферментами с литической активностью в отношении клеточной стенки бактерий, и их преимущество заключается в низком уровне развития резистентности. Эндолизины имеют модульную структуру, которую авторы использовали для создания химерного пептида с повышенной бактерицидной активностью против различных видов стрептококков. Химерный Cly2v состоит из каталитического домена и клеточно-связывающего домена, оба из разных бактериофагов, и обладает более сильной активностью, чем родительский эндолизин. Несмотря на то, что химерный эндолизин не полностью очищает биопленки и не оказывает полного бактерицидного эффекта, выживаемость значительно увеличилась в животной модели инфекции S. agalactiae после обработки Cly2v. Это значительное достижение в борьбе с заболеванием, поскольку мастит крупного рогатого скота несет значительные экономические потери и представляет риск зоонозной инфекции.
Наконец, исследование новых методов лечения требует характеристики соединений на всех уровнях - от молекулярного (структура, механизм действия, метаболизм) до организменного (фармакокинетика, фармакодинамика). Скрининг соединений занимает много времени, стоит дорого и вызывает этические проблемы, связанные с использованием животных моделей млекопитающих. В обзоре Vidal et al. Drosophila melanogaster рассматривается как промежуточная модель при открытии лекарств, которая может быть важна для изучения токсичности в ходе доклинических исследований. Авторы подчеркивают, что этот модельный организм не только экономически эффективен, но и может сократить использование позвоночных в доклинических разработках, так как необходимо тестировать много низкокачественных соединений, поскольку мы сталкиваемся с чрезвычайной проблемой открытия и разработки новых антибиотиков. Авторы обращают внимание, что эта модель уже использовалась для изучения заболеваний человека и имеет множество преимуществ, таких как небольшой размер, короткий жизненный цикл, большое количество потомства, недорогое содержание и полностью секвенированный геном. Модель D. melanogaster рассматривается в сравнении с другими моделями беспозвоночных, такими как Caenorhabditis elegans и Galleria mellonella, с указанием плюсов и минусов в каждом случае, и эта статья, несомненно, является отличным инструментом для выбора системы тестирования.
Эти разнообразные исследования подчеркивают различные стратегии, используемые для решения растущей проблемы резистентности к противомикробным препаратам, прокладывая путь к более безопасным и эффективным терапевтическим стратегиям. Это знаменует собой многообещающий прогресс в борьбе с инфекциями с множественной лекарственной устойчивостью.
