Представлена обширная функциональная карта иммунных клеток человека в высоком разрешении, которая сулит кардинальное изменение нашего понимания того, как генетика влияет на здоровье и заболевания.
Исследование учёных из Институтов Гладстона (США), опубликованное в журнале Cell, представляет собой знаковое достижение в области иммунологии и геномики. Проведя систематическое стресс-тестирование генов по всему геному в 22 миллионах иммунных клеток человека, ученые вышли за рамки простого секвенирования ДНК и расшифровали динамические цепи, определяющие работу этих генов в контексте здоровья и болезни. Этот качественный скачок от наблюдения к вмешательству открывает новые мощные возможности, в частности, для разработки иммунотерапии рака и лечения аутоиммунных заболеваний. «Чтобы понять значение этого исследования, нужно взглянуть на последние три десятилетия развития биологии», — говорит старший автор исследования Алекс Марсон. «Сначала был проект «Геном человека», который дал нам «чертеж» наших генов. Затем такие проекты, как «Атлас клеток человека», показали нам, как разные клетки «читают» этот чертеж. Сейчас мы находимся в третьей, грандиозной фазе: мы открываем, что происходит с клетками, когда в геном вносятся целенаправленные изменения. Наконец-то у нас появился способ расшифровать связь между генетической последовательностью и состоянием клетки».
Полученный массив данных также является крупнейшим на сегодняшний день вкладом в проект «Миллиард клеток» (Billion Cells Project) — инициативу, направленную на создание огромного открытого массива данных, включающего 1 миллиард отдельных клеток. Эти данные можно использовать для обучения передовых моделей искусственного интеллекта, способных предсказывать поведение клеток, ускорять научные открытия и находить новые способы лечения заболеваний. Проект является частью глобальной инициативы Biohub «Виртуальная биология» (Virtual Biology Initiative), цель которой — создать основу из открытых данных для биологии, развивающейся с помощью искусственного интеллекта.
В ходе исследования использовалась передовая технология под названием Perturb-seq, которая позволила команде поочередно «отключать» почти 12 800 различных генов в Т-клетках человека — ключевых клетках, координирующих борьбу организма с заболеваниями. Вместо того чтобы полагаться на экспериментальные клеточные линии, которые долгое время были стандартом в лабораторных исследованиях, ученые провели масштабный скрининг на реальных иммунных клетках человека, так называемых «первичных» клетках, полученных от доноров крови. Благодаря этому они наблюдали, как гены функционируют в естественных условиях, что дало гораздо более четкую дорожную карту для лечения аутоиммунных заболеваний и разработки более эффективных методов лечения рака. «Последствия генетических нарушений в реальных Т-клетках весьма специфичны», — поясняет Марсон. «Эти клетки сохраняют способность реагировать на сигналы, активирующие иммунную систему. Поскольку мы проводим скрининг непосредственно на клетках реальных людей, мы можем делать прямые сравнения с иммунными вариациями, которые мы наблюдаем у реальных пациентов. Это дает нам данные, необходимые для понимания того, почему у некоторых людей риск развития определенных заболеваний выше».
Среди ключевых выводов исследования — раскрытие тонкостей взаимодействия генов, влияющих на иммунную функцию, а также того, что эти «цепи» работают совершенно по-разному в зависимости от обстоятельств, например, находятся ли клетки в состоянии покоя или борются с инфекцией. «Раньше мы просто каталогизировали отдельные гены, — объясняет Марсон. — Теперь мы можем начать объединять их в цепи, очень похожие на те, что управляют вашим компьютером. Это имеет фундаментальное значение для понимания того, как клетка на самом деле «думает» и реагирует на окружающую среду». Эти контекстно-зависимые данные также имеют решающее значение для будущего «виртуальной биологии», где модели искусственного интеллекта используются для прогнозирования поведения клеток. В частности, они служат доказательством того, что такие модели необходимо обучать на разнообразном наборе состояний клеток и сценариев здоровья, чтобы делать точные и надежные прогнозы. «Если мы будем рассматривать только один контекст, ИИ будет испытывать трудности с прогнозированием поведения клеток в реальном мире», — говорит Марсон. «Чтобы создать полноценную виртуальную клетку, нам нужны именно такие богатые и систематизированные данные, включающие контекстно-зависимые реакции». Он отмечает, что этот массив данных восполняет недостающее звено между ДНК человека и его здоровьем.
«Интерпретация генетических ассоциаций со сложными признаками всегда была сложной задачей, — добавляет Марсон. — Это исследование позволяет нам выявить регуляторные пути, через которые естественные генетические варианты влияют на такие признаки, как количество лимфоцитов, что приближает нас к пониманию функциональных факторов, лежащих в основе иммунозависимых заболеваний. Наша работа демонстрирует, как стандартизированные крупномасштабные данные функциональной геномики могут служить основой для следующего поколения моделей искусственного интеллекта в биологии. Предоставляя эти данные в открытом доступе, мы даем возможность учёным по всему миру, работающим на стыке искусственного интеллекта и биологии, создавать более точные модели поведения клеток, ускорять биологические открытия и, в конечном итоге, добиваться революционных прорывов в области прецизионной медицины».
Огромный масштаб исследования стал возможен благодаря сотрудничеству с отраслевыми партнерами — компаниями 10x Genomics и Ultima Genomics: 10x Genomics предоставила технологии анализа отдельных клеток с высоким разрешением, а Ultima Genomics — возможности высокопроизводительного секвенирования. В совокупности эти платформы позволили учёным провести скрининг 33,4 миллиона клеток, в результате чего было отобрано 22 миллиона высококачественных клеток, использованных для окончательного анализа. Ученые уже переходят к следующему этапу своей работы, который будет посвящен конкретно раку. Они планируют применить свой подход Perturb-seq в масштабе генома, чтобы отслеживать, как генетические изменения влияют на Т-клетки человека, когда те проникают в сложную опухолевую среду и взаимодействуют с ней. «Теперь у нас есть фундаментальный свод правил, описывающий, как гены контролируют реакции Т-клеток, — говорит Марсон. — Мы надеемся, что он станет стандартной справочной таблицей для всей отрасли, позволяющей любому ученому мгновенно увидеть, как конкретный ген влияет на клетки иммунной системы человека».
