Лабораторное исследование раскрывает, как неантибиотические препараты могут способствовать резистентности к антибиотикам.
Появление патогенных бактерий, резистентных к антибиотикам, часто связывают с чрезмерным использованием антибиотиков людьми и сельскохозяйственными животными. Но исследователи обратили внимание на другой потенциальный фактор резистентности: антидепрессанты. Изучая бактерии, культивируемые в лабораторных условиях, группа исследователей проследила, как антидепрессанты могут вызвать резистентность к антибиотикам.
"Даже после нескольких дней воздействия антидепрессантов бактерии развивают резистентность не только к одному, но и к нескольким антибиотикам", - рассказывает старший автор статьи Цзяньхуа Гуо, работающий в Австралийском центре водных и экологических биотехнологий при Университете Квинсленда. Это одновременно интересно и страшно, говорит он.
Гуо заинтересовался возможным вкладом неантибиотических препаратов в развитие резистентности к антибиотикам в 2014 году, после того как его лаборатория обнаружила больше генов резистентности к антибиотикам, циркулирующих в образцах бытовых сточных вод, чем в образцах сточных вод из больниц, где антибиотики используются чаще. Группа Гуо и другие группы также заметили, что антидепрессанты, которые являются одними из наиболее широко назначаемых лекарств в мире, убивают или замедляют рост определенных бактерий. Они провоцируют "ответ SOS", объясняет Гуо, запуская клеточные защитные механизмы, которые, в свою очередь, делают бактерии более способными пережить последующую антибиотикотерапию.
В работе 2018 года группа сообщила, что Escherichia coli стала резистентной к нескольким антибиотикам после воздействия флуоксетина, который обычно продается под торговой маркой Prozac. В последнем исследовании рассматривались 5 других антидепрессантов и 13 антибиотиков из 6 классов и изучалось, как развивается резистентность у кишечной палочки.
В бактериях, выращенных в хорошо насыщенных кислородом лабораторных условиях, антидепрессанты вызывали в клетках выработку реактивных форм кислорода: токсичных молекул, которые активировали защитные механизмы микроорганизмов. В первую очередь, это активировало систему эффлюкс-насосов бактерий - общую систему выведения, которую многие бактерии используют для удаления различных молекул, включая антибиотики. Это, вероятно, объясняет, почему бактерии могли противостоять антибиотикам, не имея специфических генов резистентности.
Но воздействие антидепрессантов на E. coli также привело к увеличению скорости мутаций микробов и последующему отбору различных генов резистентности. Однако у бактерий, выращенных в анаэробных условиях, уровень реактивных форм кислорода был гораздо ниже, и резистентность к антибиотикам развивалась гораздо медленнее. Тем не менее, по крайней мере один антидепрессант, сертралин, способствовал переносу генов между бактериальными клетками - процессу, который может ускорить распространение резистентности в популяции. Такой перенос может происходить между различными видами бактерий, что позволяет резистентности переходить от одного вида к другому - в том числе от безвредных бактерий к патогенным.
Киран Патил, изучающий микробиомо-химические взаимодействия в Кембриджском университете, говорит, что в последние пять лет все большее признание получает тот факт, что многие неантибиотические лекарства, направленные на клетки человека, могут также влиять на бактерии и способствовать развитию резистентности к антибиотикам. "Сильной стороной исследования являются детали этого механизма", - отмечает Патил.
Лиза Майер, которая работает в Тюбингенском университете в Германии и изучает взаимодействие между лекарствами и микробиомом, подчеркивает, что для понимания того, как антидепрессанты могут вызвать устойчивость к антибиотикам, исследователям необходимо определить, на какие молекулы в бактериях нацелены препараты, и оценить влияние лекарств на более широкий спектр клинически значимых видов бактерий. В 2018 году Майер и ее коллеги исследовали 835 медикаментов, не нацеленных на микробы, и обнаружили, что 24% подавляют рост хотя бы одного штамма бактерий кишечника человека. Патил и Майер указывают, что важно собрать доказательства для оценки реального влияния антидепрессантов на резистентность, например, способствуют ли антидепрессанты накоплению резистентных к антибиотикам бактерий, особенно вызывающих заболевания, у людей, животных или в окружающей среде.
Хотя в сточных водах было обнаружено значительное количество антидепрессантов, зарегистрированные уровни, как правило, ниже концентраций, при которых группа Гуо наблюдала значительное воздействие на кишечную палочку. Однако ожидается, что концентрации некоторых антидепрессантов, оказавших сильное воздействие в данном исследовании, будут достигнуты в толстом кишечнике людей, принимающих эти препараты.
Майер говорит, что в настоящее время несколько исследований связывают антидепрессанты и другие неантибиотические фармацевтические препараты с изменениями в бактериях, и что предварительные исследования дали "первые намеки" на то, как такие препараты могут влиять на микробиом людей, принимающих их. Но у здоровых людей E. coli встречается в основном в толстом кишечнике, где условия являются анаэробными, что означает, что процесс, описанный в статье, не может происходить с той же скоростью у людей, отмечает Майер. В будущих исследованиях следует использовать условия выращивания бактерий, которые моделируют участки, на которых могут действовать антидепрессанты, считает Патил.
Гуо сообщил, что его лаборатория сейчас изучает микробиом мышей, которым давали антидепрессанты. Первые, еще не опубликованные данные свидетельствуют о том, что препараты могут изменять микробиоту кишечника животных и способствовать переносу генов. Однако Гуо и Майер предостерегают людей от прекращения приема антидепрессантов на основании этих исследований. "Если у вас депрессия, ее нужно лечить наилучшим образом. А бактерии - дело второе", - говорит Майер.
Тем не менее, исследователям и фармацевтическим компаниям необходимо количественно оценить вклад неантибиотических лекарственных средств в развитие антибиотикоустойчивости, полагает Гуо. "Неантибиотические фармацевтические препараты - это большая проблема, которую мы не должны упускать из виду", - говорит он.
