Как генеративный ИИ создает лучшие антитела
Языковые модели, подобные тем, что используются в ChatGPT, были применены для улучшения терапии антителами против COVID-19, Эболы и других вирусов.
В разгар пандемии исследователи наперегонки разрабатывали одни из первых эффективных препаратов против COVID-19: антитела, выделенные из крови людей, выздоровевших от этого заболевания. Недавно ученые показали, что генеративный искусственный интеллект (ИИ) может сократить этот трудоемкий процесс, предлагая последовательности, которые повышают эффективность антител против таких вирусов, как SARS-CoV-2 и Эбола. Исследование, опубликованное в конце апреля в журнале Nature Biotechnology, является частью растущих усилий по применению "нейронных сетей", подобных тем, что стоят за платформой искусственного интеллекта ChatGPT, для разработки антител.
Антитела для лечения таких заболеваний, как рак груди и ревматоидный артрит, ежегодно продаются по всему миру на сумму более 100 миллиардов долларов США. Исследователи надеются, что генеративный ИИ - нейронные сети, которые могут создавать текст, изображения и другой контент на основе заученных шаблонов - ускорит разработку и поможет создать препараты антител для целей, которые не могут быть использованы в традиционных подходах. "Интерес к открытию и разработке антител, а также к тому, как сделать антитела лучше, очень высок", - говорит Питер Ким, биохимик из Стэнфордского университета в Калифорнии и соавтор статьи.
Антитела стали излюбленным объектом биотехнологической промышленности, отчасти потому, что их можно прикреплять практически к любому белку, который только можно себе представить, чтобы управлять их активностью. Но для создания антител с полезными свойствами и их улучшения требуется "много рутинного скрининга", - поясняет Брайан Хи, специалист по вычислительной биологии из Стэнфорда, который также был одним из руководителей исследования.
Чтобы проверить, могут ли инструменты генеративного ИИ сократить часть тяжелой работы, Хи, Ким и их коллеги использовали нейронные сети, называемые "белковыми языковыми моделями" (protein language models). Они похожи на "большие языковые модели", которые лежат в основе таких инструментов, как ChatGPT. Но вместо того, чтобы изучать огромные объемы текста, белковые языковые модели обучаются на десятках миллионов белковых последовательностей.
Другие исследователи уже использовали такие модели для проектирования совершенно новых белков и для высокоточного предсказания структуры белков. Модель была подготовлена всего на нескольких тысячах последовательностей антител из почти 100 миллионов белковых последовательностей, на которых она обучалась. Несмотря на это, удивительно высокий процент предложений модели повысил способность антител против атипичной пневмонии, вируса Эбола и гриппа связываться со своими мишенями. Изменения повысили способность этих молекул распознавать и блокировать белки, которые эти вирусы используют для заражения клеток.
Многие из предложенных изменений в антителах находятся вне областей белка, взаимодействующих с мишенью, которые обычно являются центром инженерных усилий, рассказывает Ким. "Модель добирается до информации, которая полностью или в значительной степени неочевидна даже для экспертов в области инженерии антител", - добавляет он. Для меня это момент "боже, что здесь происходит?"".
"Это инструмент, который люди будут использовать для улучшения своих антител", - считает Шарлотта Дин, исследователь в области иммуноинформатики из Оксфордского университета, Великобритания. "Я думаю, это действительно здорово". Но она добавляет, что многие исследователи надеются, что вместо того, чтобы просто улучшать существующие антитела, генеративный ИИ сможет создавать совершенно новые, которые будут связываться с выбранной мишенью. Эта способность может помочь исследователям разрабатывать препараты для молекулярных целей, которые не поддавались другим методам создания антител, утверждает Сурдж Бисвас, соучредитель Nabla Bio, компании из Бостона, которая работает над этой проблемой.
Например, ИИ может помочь в решении проблемы рецепторов, связанных с G-белками, - семейства белков, встроенных в клеточные мембраны, которые вовлечены в неврологические расстройства, болезни сердца и множество других заболеваний. Генеративный ИИ также может помочь в разработке препаратов антител, способных связываться с несколькими мишенями, такими как белок опухоли и иммунные клетки, которые могут уничтожить эту опухоль, полагает Бисвас. Посу Хуанг, биоинженер из Стэнфорда, отмечает, что белковые языковые модели являются мощными и очень хороши для оптимизации существующих белков, включая антитела. Но модели, обученные только на белковых последовательностях, могут с трудом придумывать действительно новые антитела, распознающие определенный белок.
Исследователи говорят, что они делают успехи. В марте ученые из Absci, биотехнологической компании из Ванкувера, штат Вашингтон, в препринте, опубликованном на сервере bioRxiv, сообщили о том, что, по их словам, является первым шагом на пути к созданию новых антител с помощью искусственного интеллекта. Используя модель, включающую последовательности белков, а также экспериментальные данные, они создали новые конструкции для нескольких важных областей антитела, используемого для лечения рака молочной железы.
Ключевой проблемой при разработке совершенно новых антител является то, что их способность распознавать конкретную мишень зависит от гибких петель в структуре антитела. Эти взаимодействия оказалось трудно смоделировать с помощью ИИ, говорят исследователи. В прошлом году команда Хуанга разработала генеративный метод ИИ, который позволяет создавать белки, способные прочно связываться с определенной целью - в одном случае с белками змеиного яда - с помощью таких петель. Тот же подход может помочь в создании новых антител, полагает Хуанг, но для этого может потребоваться больше данных о том, как антитела взаимодействуют со своими мишенями, чем имеется в настоящее время. "Я не думаю, что кто-то действительно по-настоящему разобрался в этом", - добавляет Бисвас.
