Иммунная система сильнее реагирует на штамм вируса, с которым она встретилась впервые, ослабляя реакцию на другие штаммы. Можно ли преодолеть этот "импринтинг"?
Летом 2022 года, когда свирепствовал Омикрон, друзья и родственники иммунолога Боба Седера постоянно спрашивали его, не стоит ли им отложить ревакцинацию COVID-19 и подождать, пока появится новая вакцина, адаптированная к Омикрону. Он посоветовал им не откладывать. Седер, исполняющий обязанности руководителя Программы вакцинной иммунологии Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США, подозревал, что эффективность новой вакцины будет снижена из-за особенностей иммунной системы, известных как импринтинг - тенденция к тому, что первоначальный контакт человека с вирусом может повлиять на его иммунный ответ при повторной встрече с тем же вирусом.
Впервые импринтинг был обнаружен несколько десятилетий назад у людей, больных гриппом. Их иммунная система реагировала на новый циркулирующий штамм, вырабатывая антитела, адаптированные к первой встрече с гриппом. В некоторых случаях это приводило к снижению способности противостоять новому штамму.
Это явление может объяснить некоторые наблюдения из прошлого, например, удивительно высокую смертность среди молодых взрослых во время пандемии гриппа 1918 года. Представители старшего поколения, подвергшиеся в молодости воздействию штамма гриппа, который близко соответствовал смертельному пандемическому штамму H1N1, имели более устойчивый иммунный ответ, чем молодые взрослые, чей первый контакт был с несовпадающим штаммом.
Ряд исследований показывает, как импринтинг формирует реакцию людей на SARS-CoV-2. Например, люди, инфицированные самым ранним штаммом или последующими штаммами Альфа или Бета, дают различный иммунный ответ на более позднюю инфекцию Омикрона, в зависимости от штамма, с которым они впервые столкнулись.
Более того, даже само воздействие Омикрона, похоже, не помогает обновить импринтинговую реакцию людей, которые до этого были инфицированы более ранним штаммом, что может объяснить, почему они могут заразиться повторно.
В настоящее время относительно легко обновлять мРНК-вакцины в соответствии с новым штаммом, однако импринтинг заставляет предположить, что эти адаптированные вакцины не смогут значительно улучшить защиту от инфекции. И хотя они, несомненно, способны предотвратить серьезные заболевания, это ослабляет надежду на то, что вакцинация с учетом индивидуальных особенностей заметно снизит передачу вируса.
Тем не менее, исследователи согласны с тем, что бустеры, подобранные по вариантам, стоит использовать, поскольку они все же обеспечивают определенный иммунитет, и что импринтинг не сделает COVID-19 более тяжелым, чем он был бы у человека, не имеющего предыдущего контакта. "Лучше иметь определенный иммунитет, каким бы он ни был", - утверждает Кэти Гостич, эволюционный биолог из Чикагского университета. Более того, есть признаки того, что, по крайней мере, у некоторых людей иммунная система может адаптироваться, что открывает возможность для улучшения иммунных реакций.
Иммунная память
Импринтинг вооружает иммунную систему памятью о патогене, которая помогает ей подготовиться к новой битве. Ключевыми участниками этого процесса являются В-клетки памяти, которые вырабатываются в лимфатических узлах при первом контакте организма с вирусом. Затем эти клетки следят в кровотоке за тем же врагом, готовые развиться в плазматические клетки, которые затем вырабатывают антитела. Сложность возникает, когда иммунная система сталкивается с похожим, но не идентичным штаммом вируса. В этом случае вместо того, чтобы вырабатывать новые, или "наивные", В-клетки для производства антител, включается реакция В-клеток памяти. Это часто приводит к выработке антител, которые связываются с признаками, присутствующими как в старом, так и в новом штаммах, известных как перекрестно-реактивные антитела. Они могут обеспечить некоторую защиту, но не идеально подходят к новому штамму.
Впервые импринтинг был обнаружен в 1947 году Джонасом Салком и Томасом Фрэнсисом, разработчиками первой вакцины против гриппа, вместе с другим ученым, Джозефом Квиллиганом. Они установили, что люди, которые ранее болели гриппом, а затем были вакцинированы против текущего циркулирующего штамма, вырабатывали антитела против первого штамма, с которым они столкнулись. Фрэнсис дал этому явлению шутливое название "первородный антигенный грех", хотя сегодня большинство исследователей предпочитают называть его импринтингом.
Исследователи лишь недавно продемонстрировали, насколько сильно этот процесс может влиять на иммунитет. В 2016 году Гостич опубликовала эпидемиологическое исследование, которое доказало, что импринтинг - это не просто курьез. Она проанализировала данные двух пандемий птичьего гриппа А, вызванных вирусами H5N1 в 2009 году и H7N9 в 2013 году. Оба штамма имеют некоторые общие черты со штаммами сезонного гриппа, но они происходят с противоположных сторон эволюционного древа гриппа. "Мы увидели действительно удивительно четкую закономерность: вы гораздо более восприимчивы, по крайней мере, к тяжелой инфекции, если в детстве вы заразились несоответствующим подтипом", - говорит Гостич.
Американские солдаты, направляющиеся во Францию, маршируют по Сиэтлу в масках в разгар пандемии гриппа в 1918 году. Фото: Science History Images/Alamy
В случае с SARS-CoV-2 "ваша история заражения и история вакцинации в совокупности запечатлевают ваш последующий иммунный ответ при встрече с живым вирусом", - объясняет иммунолог Розмари Бойтон из Имперского колледжа Лондона. Бойтон и ее коллеги пришли к такому выводу, изучая иммунитет у большой группы медицинских работников в нескольких лондонских клиниках.
В первом исследовании, проведенном еще до появления Омикрона, изучалась реакция некоторых компонентов иммунной системы - включая антитела, В- и Т-клетки - у людей, получивших две вакцины. Некоторые из них были инфицированы до вакцинации, другие - после. Исследователи обнаружили, что иммунитет человека к инфицированию последующими штаммами сильно зависит от его предыдущих инфекций или вакцинаций. "Некоторые комбинации, как оказалось, обеспечивают лучшую защиту от надвигающегося варианта в будущем, чем другие", - утверждает Бойтон.
В июне прошлого года она и ее коллеги опубликовали результаты повторного исследования, в котором изучался иммунитет у группы людей, заразившихся Омикроном после трехкратной вакцинации, но имевших различные истории заражения COVID-19. И снова они увидели разнообразные реакции, указывающие на импринтинг от предыдущего воздействия. Например, даже у людей, чья первая инфекция COVID-19 была вызвана вариантом Омикрон, антитела лучше соответствовали исходному штамму, против которого они были привиты, а также более старым штаммам Альфа и Дельта.
У тех, кто ранее был инфицирован исходным штаммом, а затем вакцинирован (с помощью прививки, предназначенной для борьбы с этим штаммом), последующая инфекция Омикроном не повысила их способность создавать антитела, адаптированные к Омикрону. Это явный признак импринтинга, полагает Бойтон, и, вероятно, объясняет, почему повторные инфицирования Омикроном так распространены - хотя для большинства людей даже импринтинговой реакции достаточно, чтобы остановить серьезное заболевание.
Эта идея подтверждается исследованием , опубликованным в прошлом месяце Юньлун Цао из Пекинского университета. Он обнаружил, что люди, вакцинированные оригинальным штаммом, а затем заразившиеся Омикроном, вырабатывали антитела, в основном перекрестно реагирующие на оба штамма, но редко специфичные к самому Омикрону. В отличие от них, у тех, кто не был ранее вакцинирован, вырабатывались антитела, которые специфически соответствовали Омикрону. Цао говорит, что по мере того, как два штамма постепенно отдалялись друг от друга, доля антител, способных нейтрализовать второй штамм, уменьшалась. Он ожидает, что этот эффект будет еще более выраженным при воздействии более новых субвариантов Омикрона, таких как XBB.
Но у иммунной системы есть некоторые хитрости, которые могут помочь противостоять эффекту импринтинга, говорит Лора Уокер, главный научный сотрудник и соучредитель фармацевтической компании Invivyd, специализирующейся на антителах. В-клетки памяти могут в определенной степени мутировать, когда подвергаются воздействию нового штамма, производя более подходящие антитела в процессе, известном как аффинное созревание. Уокер и ее коллеги отслеживали реакцию антител у людей, вакцинированных мРНК, в течение шести месяцев после того, как они заразились Омикроном, и обнаружили, что по крайней мере определенная часть В-клеток изменилась таким образом, что они начали вырабатывать антитела, соответствующие Омикрону. Бойтон согласен с тем, что аффинное созревание может привести к изменению иммунного репертуара с течением времени, но в какой степени это происходит после многократных вакцинаций, пока не ясно.
Трансформация происходит в переходных структурах в лимфатических узлах и костном мозге, называемых герминальными центрами. "Можно представить это как тренировочный лагерь, где наши иммунные клетки проходят подготовку, чтобы стать еще лучше", - поясняет Али Эллебеди, иммунолог из Вашингтонского университета. Эти В-клетки затем вырабатывают более эффективные антитела". В сентябре прошлого года Эллебеди сообщил о результатах исследования, в котором его команда собрала В-клетки из герминальных центров добровольцев, получивших бустерную вакцину, направленную либо на оригинальный штамм SARS-CoV-2, либо на Омикрон.
В обоих случаях, даже когда оригинальный штамм не присутствовал в бустере, антитела, распознающие оригинальный штамм, преобладали. Но в случае с бустером Омикрона, по словам Эллебеди, "мы смогли обнаружить очень небольшую часть клеток, которые специфически реагировали на Омикрон". Это говорит о том, что импринтинг не полностью подавляет реакцию на новые штаммы - хотя исследователи наблюдали этот эффект не у всех людей. Основные вопросы заключаются в том, почему это так и как стимулировать этот новый ответ.
Хотя аффинное созревание помогает привести существующие В-клетки в соответствие с новым противником, исследователи также изучили вопрос о том, может ли иммунная система задействовать совершенно новые В-клетки при столкновении с новой инфекцией. Иммунолог Габриэль Виктора из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке разработал метод, позволяющий отслеживать клетки и их потомков у мышей, чтобы выяснить, какие антитела произошли от каких В-клеток.
Его результаты, опубликованные в этом месяце, показали, что когда мышам, ранее вакцинированным оригинальным штаммом SARS-CoV-2, вводили этот штамм, более 90% выработанных антител были получены из ранее существовавших В-клеток. Но вакцинация животных штаммом Омикрон изменила картину, говорит Виктора: 25-50% антител появились из новых В-клеток, и они лучше нейтрализовали Омикрон, чем старые, воспроизведенные антитела. Уокер отмечает, что пока неясно, как это отразится на долгосрочной защите. Для этого новые В-клетки должны созреть в костном мозге в плазматические клетки, вырабатывающие антитела, и неясно, сохраняет ли иммунная система эти новые плазматические клетки.
Влияние импринтинга
Хотя исследования антител выявляют характерные признаки импринтинга, существует мало доказательств того, что эти признаки влияют на восприимчивость людей к заболеваниям. Даже если импринтинг снижает защиту, говорит Бойтон, "нет никаких доказательств того, что он причиняет вред, ухудшает иммунный ответ или делает вас более больными" по сравнению с людьми, которые не были вакцинированы или не были инфицированы. Гостич предпочитает смотреть на это с другой стороны: по ее словам, скорее не импринтинг снижает общую реакцию, а "у вас появляется своего рода суперспособность, если вы подверглись воздействию чего-то соответствующего".
Однако импринтинг, похоже, разрушил надежды на то, что введение бустеров с мРНК, нацеленных на варианты, обеспечит большую защиту от инфекции, чем использование оригинальной вакцины. Бустеры, введенные в Европе в сентябре прошлого года, нацелены на оригинальный штамм и вариант BA.1 Омикрон; в Соединенных Штатах были введены бустеры, нацеленные на вариант BA.5 Омикрон. Эти вакцины, конечно, повышают уровень антител, но вырабатываемые антитела не являются специфичными для Омикрона и вряд ли обеспечат значительно более высокую защиту от инфекции Омикроном.
Что же это значит для наших нынешних вакцин? Бойтон считает, что они "великолепны" в своей способности защищать от серьезных заболеваний. Но, по ее словам, теперь, когда большинство людей защищены, ученые должны сосредоточиться на поиске вакцин, способных преодолеть импринтинг, чтобы остановить распространение вируса, а не только снизить тяжесть заболевания. "Сейчас мы находимся в несколько ином месте, поэтому мы должны мыслить несколько иначе".
Седер согласен с тем, что вакцинам придется измениться, если они хотят ограничить инфекцию и передачу вируса, а не просто предотвратить летальный исход. Он говорит, что одним из подходов было бы использование живых вакцин, которые сохраняются в организме в течение 5-10 дней и могут вызвать более эффективную реакцию. Но живые вакцины представляют больший риск, особенно для уязвимых людей, из-за опасности размножения даже ослабленного вируса.
Вместо этого Седер обращает внимание на назальные вакцины, которые, по его мнению, могут быть более эффективными против разновидностей, чем инъекционные вакцины. Распыление вакцины непосредственно в нос может вызвать мукозальный иммунитет - иммунный ответ в клетках, составляющих выстилку дыхательной системы и других слизистых оболочек. При естественной инфекции слизистые оболочки являются первым барьером, с которым сталкивается вирус. Реакция антител здесь очень активна и направлена на предотвращение проникновения вируса. Реакция может все еще нести на себе отпечаток прошлого воздействия, но ее сила может создать лучшую защиту - даже предотвратить заражение и передачу вируса. Исследование, опубликованное в прошлом году, показало, что реакция антител, вырабатываемая инъекционными вакцинами, игнорирует каскад антител, вызываемый мукозальным иммунитетом, в то время как прорывная инфекция вызывает такую реакцию.
Сейчас Седер сравнивает назальные и инъекционные мРНК-вакцины на животных, чтобы выяснить, могут ли они улучшить ответ на Омикрон. Данные о том, как эти вакцины действуют на людях, немногочисленны и неоднозначны. Так, в октябре в клиническом испытании I фазы вакцины, разработанной компанией AstraZeneca и Оксфордским университетом, которая вводилась в виде назального спрея, было отмечено появление антител на слизистых оболочках лишь у меньшинства участников, а системные реакции были слабее, чем при внутримышечной вакцинации.
Другой подход заключается в использовании адъювантов - ингредиентов, добавляемых в вакцины, которые помогают усилить иммунный ответ. Было показано, что адъюванты ослабляют импринтинг при вакцинации против гриппа. Пока что их влияние на импринтинг в COVID-19 не проверялось.
Идеальный иммунный ответ должен быть сильным и обширным - как для обезвреживания импринтинга, так и для борьбы с более широким спектром вирусов и их разновидностей. Вакцина против SARS-CoV-2 и всех его родственников - панкоронавирусная вакцина - будет вызывать более широкий спектр антител, направленных против нескольких частей вируса. Такая вакцина могла бы предотвратить мутацию вируса настолько, чтобы он мог ускользнуть от иммунной системы, и в конечном итоге могла бы стать ключом к борьбе с будущими пандемиями. Поиски такой вакцины продолжаются.
Импринтинг часто представляют как проблему, но это фундаментальная часть иммунной памяти, которая обеспечивает молниеносную реакцию на вирусного захватчика без необходимости начинать все с нуля. "Для меня, - говорит Виктора, - это означает, что иммунная система очень умна в том, что касается своих основ".
