В кишечнике обитают триллионы микроорганизмов, состоящих из архей, бактерий, грибков и вирусов, среди которых преобладают бактерии, и они образуют очень сложное и разнообразное микробное царство.
Внутри микробного царства кишечника и между ним и хозяином существуют сложные связи. Являясь важной частью хозяина, это царство играет центральную роль в поддержании здоровья, влияя на динамику иммунных клеток, регулируя метаболизм, поддерживая динамический гомеостаз и неврологическое развитие. Учитывая важные функции кишечной микробиоты в организме хозяина, исследователи сосредоточили внимание на кишечной микробиоте и старении, и эти исследования, касающиеся старения, рассмотрены в настоящем обзоре с точки зрения кишечной микробиоты.
Мир сталкивается с серьезной проблемой старения. Стареющее население растет гораздо быстрее, чем в прошлом, и ожидается, что к 2050 году его численность достигнет 1,6 миллиарда человек. Старение - сложный естественный физиологический процесс, это необратимое ухудшение клеточных функций организма, тканей и органов с возрастом. Это ухудшение сопровождается повышенным риском развития многих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые, легочные и нейродегенеративные.
После публикаций о семи столпах старения число последних опубликованных признаков старения расширилось до двенадцати, включая дисбиоз, эпигенетические изменения, хроническое воспаление, истощение стволовых клеток, потерю протеостаза, геномную нестабильность, клеточное старение и изнашивание теломер. Поскольку возрастные изменения кишечной микробиоты упоминаются среди отличительных признаков старения, это означает, что вмешательство в кишечную микробиоту для достижения антивозрастных эффектов вполне возможно. Польза от ремоделирования кишечной микробиоты, связанная со старением, была продемонстрирована на экспериментальных моделях африканской бирюзовой рыбы, Caenorhabditis elegans и мышей. Начато клиническое исследование влияния трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) на старение.
Измерения старения включают физиологические и функциональные измерения (скорость ходьбы, скорость пульсовой волны, максимальное поглощение кислорода и функции органов), измерения молекулярных биомаркеров (данные о метилировании ДНК). Меры по замедлению старения включают поддержание макромолекулярного гомеостаза, регуляцию эпигенетических и митохондриальных функций, торможение иммунного старения, удаление стареющих клеток, клеточное перепрограммирование и т. д.. В последние годы все чаще проводятся исследования по изменению микробиоты кишечника с целью замедления старения, в основном с помощью ТФМ, пробиотиков, различных диетических схем и природных соединений.
ТФМ
ТФМ - это самый прямой способ вмешательства в микробы кишечника хозяина; ТФМ может перенести всю микробиоту и компенсировать ограниченность пробиотиков, которые в основном используются в клинической практике для лечения желудочно-кишечных заболеваний, при этом серьезные побочные эффекты встречаются редко. Вопрос о том, можно ли отсрочить старение с помощью ТФМ, требует изучения. Доклинические исследования были сосредоточены на мышиных моделях. У пожилых мышей, которым пересадили кишечную микробиоту от молодых мышей, микробиота была обогащена Bacteroidaceae, Muribaculaceae, Prevotellaceae и Lactobacillaceae, а у пожилых мышей увеличилась толщина мышц и восстановилась физическая форма, что свидетельствует об улучшении фенотипа старения.
Пересадка микробиоты кишечника пожилых мышей молодым мышам с помощью ТФМ ускорила возрастные пагубные эффекты, в то время как у пожилых мышей, получавших микробиоту молодых мышей, микробиота была обогащена бифидобактериями, эубактериями и Akkermansia, способствовала выработке муцина и целостности эпителиального барьера, снижала уровень липополисахаридов (ЛПС) и обращала вспять пагубные эффекты в мозге, сетчатке и кишечнике.
Аналогичным образом, у пожилых мышей, получавших микробиоту кишечника от молодых мышей, наблюдалось омоложение состава микробиоты, повышение уровня комменсальных бактерий (например, Bifidobacterium и Ruminococcaceae), улучшение метаболизма флоры, ингибирование сигнальных путей mTOR, связанных со старением, восстановление функции яичников и повышение фертильности.
У африканской бирюзовой рыбы после применения антибиотиков особям среднего возраста пересадили более молодую микробиоту кишечника, что привело к значительным изменениям в структуре сообщества; этот процесс вызвал долгосрочные полезные системные эффекты, замедлил поведенческий спад и повысил активность, схожую с показателями молодых рыб.
Помимо пересадки кишечной микробиоты молодых особей, мышам была пересажена микробиота кишечника столетних людей. Кишечная микробиота долгожителей отличается от микробиоты пожилых людей и имеет особые характеристики. У мышей, получавших микробиоту кишечника столетних людей, было больше альфа-разнообразия, больше пробиотических родов и родов, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), и меньше Bilophila wadsworth по сравнению с теми, кто получал микробиоту кишечника пожилых людей.
Эксперименты на животных в основном включают прием донорской микробиоты кишечника путем перорального введения после лечения антибиотиками, достижение успешного переноса путем увеличения частоты и продолжительности процедур ТФМ и выявление соответствующих маркеров старения путем их оценки в конце курса. Однако при выборе подходящего режима дозирования ТФМ как для лечения заболеваний, так и для исследований по борьбе со старением необходимо учитывать долгосрочный мониторинг кишечной микробиоты и стойкость положительного влияния на организм. В настоящее время начато клиническое исследование влияния ТФМ на старение, которое находится в ранней фазе 1 и от которого ожидаются удовлетворительные результаты.
Пробиотики
Определение пробиотиков - это "живые микроорганизмы, которые при умеренном употреблении приносят пользу здоровью хозяина". Умеренное потребление может сбалансировать и оптимизировать кишечную микробиоту, обеспечивая тем самым благоприятное воздействие на организм, в которой наиболее распространены Lactobacillus. Lactobacillus plantarum GKM3 (GKM3) увеличивает продолжительность жизни мышей с ускоренным старением, особенно у самок. Применение GKM3 предотвращает накопление амилоидов в их мозге, задерживает повреждение нейронов, вызванное старением в гиппокампе, облегчает возрастные когнитивные нарушения, способствует поддержанию памяти и улучшению обучаемости, а также замедляет процесс старения.
D-галактоза (D-gal) широко используется в экспериментальных исследованиях для вызывания патологических изменений, сходных с естественным старением животных. Лечение мышей Lactobacillus paracasei PS23 (PS23) D-gal-индуцированными препаратами приводит к изменению состава микрофлоры кишечника, обогащая семейства Bacteroidetes, Firmicutes и Turners и снижая относительное обилие некультивируемых бактерий Bacteroidales, Clostridia_UCG_002 и Bifidobacterium. Эти изменения, связанные с микроорганизмами, могут играть благоприятную роль: PS23 может повышать уровень 5-гидрокситриптамина (5-HT) в гиппокампе, улучшать нарушения пространственной памяти и двигательной функции, а также модулировать связанные с возрастом гены у стареющих мышей.
Аналогичным образом, когда вмешательство PS23 в организм мышей начинается на ранней стадии старения, оно замедляет старение, снижает показатели старения и задерживает прогрессирование когнитивных нарушений, связанных со старением. По результатам исследования кишечной микробиоты мышей, применение PS23 увеличило количество Lactobacillales и Pseudomonadales, уменьшило количество Lachnospiraceae_UCG_001 и смягчило возрастное снижение уровня IgA в кишечнике.
Lacticaseibacillus rhamnosus Probio-M9 (Probio-M9) задерживал снижение подвижности и значительно уменьшал накопление липофусцина у взрослых C. elegans, а значительное увеличение аминокислот, сфинголипидов, галактозы и жирных кислот в его микробных метаболитах может также играть определенную роль. Нарушение целостности кишечника имеет решающее значение для участия микробиоты в старении. Термически инактивированные Lactobacillus paracasei D3-5 (D3-5) уменьшают возрастную кишечную проницаемость и воспаление, предотвращает метаболическую дисфункцию и улучшает физические функции у пожилых мышей. С точки зрения механизма действия, важную роль играет липотейхоевая кислота, а D3-5 улучшает микробиоту кишечника пожилых мышей, демонстрируя значительное увеличение метаболически полезных Verrucomicrobia.
Кроме того, используя Bifidobacterium longum, исследователи обнаружили, что штаммы с определенными генотипами модулировали общий метаболизм микробиоты кишечника мышей, в основном влияя на метаболические пути аргинина и линолевой кислоты, усиливая обогащение бактерий аргинином, предотвращая ухудшение обучения и памяти, связанное со старением, и предотвращая снижение уровня активности.
Определение пребиотика - это "субстрат, который избирательно используется микроорганизмами хозяина, принося пользу здоровью". Пребиотики чаще всего работают лучше в сочетании с пробиотиками, даже эффективнее, чем одни пробиотики. Например, Lactobacillus plantarum 69-2 в сочетании с галактоолигосахаридами может регулировать кишечную флору мышей, предотвращать снижение индекса Шеннона, влиять на структуру флоры, увеличить уровень КЦЖК и толщину слизистой оболочки кишечника, защищать кишечный барьер, а затем активировать аденозин-5′-монофосфат-активируемый протеин киназа/Сиртуин-1 (AMPK/SIRT1) путь, снизить уровень активности генов, ассоциированных со старением.
Что касается использования пробиотической терапии для замедления старения, то клинические исследования с большим объемом выборки не проводились, и достаточные доказательства по-прежнему отсутствуют. Как и в случае с функциональными продуктами питания, для достижения желаемого эффекта необходим разумный режим дозирования, необходимо определить зависимость от получаемой пользы, а также определить риски для здоровья, связанные с прекращением лечения или его длительным применением.
Кроме того, требует дальнейшего изучения вопрос колонизационной резистентности, включая риск транслокации пробиотиков и последующих серьезных инфекций, таких как бактериемия и сепсис, особенно в популяциях с ослабленным иммунитетом и в педиатрии. Усиление колонизации может быть достигнуто за счет усиления конкуренции в нише, генетической модификации и модификации поверхности для создания инженерных пробиотиков или за счет использования постбиотиков. Оценка колонизации не может ограничиваться только анализом кала, необходимо также проводить исследование слизистой оболочки кишечника. Колонизация пробиотиками различается у разных людей, что связано с характеристиками микробиома хозяина; однако микробиота кишечника сильно различается у разных людей, особенно у пожилых, поэтому рекомендуется проводить индивидуальные вмешательства, чтобы подобрать подходящую терапию, оценив характеристики организма.
Диета
Диета играет важную роль в формировании кишечной микробиоты, а задержка старения более эффективна благодаря некоторым схемам питания, особенно ограничению калорий (ОК). ОК означает сокращение потребления энергии организмом на 20-50% без недоедания, и ОК задерживает развитие старения и связанных со старением состояний на основе многих экспериментальных моделей; даже клинические испытания аналогичным образом подтвердили влияние ОК на старение.
Однако ОК задерживает старение в основном за счет механизмов, регулирующих энергетический метаболизм, снижающих окислительное повреждение и воспаление, модулирующих пути усвоения питательных веществ и усиливающих цитопротекцию, а также за счет эпигенетических факторов. Хотя о влиянии ОК на кишечную микробиоту уже сообщалось, прямого доказательства того, что оно оказывает замедляющее старение действие путем вмешательства в микробиоту, не было продемонстрировано. Ремоделирование кишечной микробиоты с помощью ОК опосредует улучшение метаболизма организма, что может способствовать замедлению старения. Мыши, которым пересадили кишечную микробиоту от мышей с ОК, продемонстрировали повышенную толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину, уменьшение объема и массы жира, главным образом за счет усиления зависимости некоторых групп бактерий от арабинозы во время лишения питательных веществ и снижения уровня ЛПС, вызванного низкой продукцией бактериальных ферментов, необходимых для биосинтеза липида А.
Влияние диет с ограничением белка и калорий на старение было установлено практически одновременно и была изучена роль ограничения белка в замедлении старения. Белковые диеты направлены на снижение потребления организмом пищевого белка или специфических аминокислот, а ограничение белка в рационе благотворно влияет на продолжительность жизни, в регуляции которой важной молекулой является фактор роста фибробластов 21 (FGF21). Была обнаружена связь между ограничением специфических аминокислот и замедлением старения, и широко изучался метионин.
Метионин содержится в продуктах животного происхождения, и ограничение метионина (MТ) может принести различные преимущества, такие как улучшение метаболизма организма, снижение окислительного стресса и воспаления. MТ также повышает выработку H2S, модулирует пути поглощения питательных веществ и подавляет клеточное старение, тем самым влияя на старение, однако имеет ли влияние MТ на кишечную микробиоту место в механизме замедления старения не установлено. Влияние MТ на D-gal-индуцированных мышей приводит к изменениям в кишечной микробиоте по сравнению с группой, получавшей нормальное метиониновое питание, что заметно повышает относительное обилие Lachnospiraceae, Turicibacter, Roseburia и Investinimonas и увеличивает количество КЦЖК-продуцирующих бактерий.
Кроме того, MТ восстанавливает целостность кишечника, уменьшает уровень потери ЛПС, опосредованно через кишечную микробиоту предотвращает возрастную деградацию функций памяти, облегчает тревожно-подобное поведение и устраняет воспаление и окислительный стресс, вызванные старением мышей. Однако ограничение белка приводит к неадекватному усвоению белка и проблемам потери скелетных мышц у пожилых людей, поэтому необходимо разработать соответствующие контрмеры, чтобы избежать недоедания и снизить риск развития саркопении, одновременно замедляя старение.
Под интервальным голоданием (ИГ) понимается цикл, состоящий из периодов голодания и периодов обычного приема пищи, включая несколько режимов питания, таких как ограниченное по времени питание, чередование дней питания и голодания. Имеются ограниченные клинические данные о замедлении старения у людей, и они в основном направлены на снижение веса. Кратковременное ИГ в раннем возрасте вызывает заметное снижение возрастных патологий у дрозофил, причем механизм действия не зависит от пути TOR, вероятно, за счет улучшения функции кишечного барьера и поддержания здоровья кишечника, что вызывает долгосрочные полезные эффекты. Зависимое от голодания окисление жирных кислот улучшает функции клеток у молодых и старых мышей, усиливает регенерацию кишечника и значительно изменяет микробиоту кишечника, но эти эффекты исчезают после прекращения голодания. Было проведено сравнение более 200 фенотипов из различных тканей пожилых животных, которых кормили на протяжении всей жизни натощак или с помощью ИГ, чтобы выяснить, развиваются ли гистопатологические, физиологические, клеточные и молекулярные признаки старения медленнее в группе ИГ, чем в контрольной группе; масштабный анализ показал, что только незначительная часть признаков задерживается ИГ независимо от общего замедления прогрессии старения.
Природные соединения
Некоторые натуральные активные ингредиенты, присутствующие в продуктах питания и травах, могут оказывать эффект замедления старения и имеют преимущество перед лекарственными препаратами с точки зрения безопасности. Несколько препаратов направлены на микробиоту кишечника, чтобы замедлить старение, а классический антивозрастной препарат рапамицин замедляет старение независимо от микробиоты кишечника.
Полифенолы - важные природные соединения, которые по своему углеродному строению делятся на четыре следующие группы: фенольные кислоты, флавоноиды, лигнаны и стилбены. Среди полифенольных мономеров, влияющих на процесс старения, широкую известность получил ресвератрол, однако механизм его антивозрастного действия в основном включает регуляцию апоптоза, ингибирование окислительного стресса и усиление функции митохондрий, но может ли он задерживать старение, воздействуя на микробиоту кишечника, требует дальнейшего изучения.
Таксифолин (TAX) - это флавонол, и воздействие TAX на мышей улучшает дисбаланс микробиоты кишечника и увеличивает численность благоприятных бактерий, включая Enterorhabdus, Bifidobacterium clostridium и Parvibacter, тем самым обращая вспять связанное со старением повреждение нейронов в тканях мозга, уменьшая нарушение пространственного обучения, улучшая окислительный стресс и замедляя старение.
Флоризин (PZ), флавоноидный гликозид, содержащийся во многих растительных плодах и листьях, представляет интерес благодаря своим антиоксидантным свойствам. Когда PZ вводили мышам, пагубные последствия были обращены вспять, когнитивные нарушения были отсрочены, повреждение нейронов гиппокампа было исправлено, а снижение органных коэффициентов у стареющих мышей было уменьшено. Кишечная микробиота занимает важное место в механизме замедления старения. PZ изменяет структуру и разнообразие кишечной микробиоты у мышей и корректирует связанные со старением изменения в Lactobacillus и Bacteroides, а вызванные PZ изменения в метаболитах бактериальной флоры могут участвовать в антиоксидантном и антиапоптотическом эффектах и, таким образом, играть комбинированную антивозрастную роль.
Лимонные полифенолы (LPP), которые в основном содержатся в лимонах, воздействуют на мышей с ускоренным старением в поддержании структурной стабилизации их микробиоты кишечника, LPP увеличивает соотношение Firmicutes/Bacteroidetes и снижает уровень Lactobacillus по сравнению с контрольными мышами, тем самым задерживая увеличение связанных со старением показателей и двигательную атрофию через прямое или косвенное воздействие на флору.
Кроме того, различные соединения, такие как уролитин А (UA), образуются в результате метаболизма полифенолов кишечной микробиотой и уровень UA снижается с возрастом. UA модулирует кишечную микробиоту, повышает видовое богатство у мышей с ожирением, значительно укрепляет кишечный барьер и снижает воспалительную реакцию у мышей. UA может способствовать митофагии организма через PTEN-индуцированную киназу1/Parkin-зависимый путь или напрямую привлекать микротрубочки-ассоциированный белок LC3 для удаления дисфункциональных или избыточных митохондрий, активировать соответствующие процессы для защиты функции митохондрий, смягчения клеточного старения и предотвращения возрастного мышечного спада.
Икариин, основной активный ингредиент Herba Epimedii (горянка), обладает рядом полезных свойств. В одном исследовании вмешательство икариина снизило альфа-разнообразие и внутригрупповую изменчивость кишечной микробиоты у пожилых мышей, индуцировав более молодую микробиоту, более низкое обилие Alistipes, Akkermansia и Butyrivibrio и более высокое Mucispirillum у пожилых мышей, а также сохранило целостность эпителия кишечника. По сравнению с контрольной группой пожилых мышей, применение икариина улучшало обучение и координацию движений у пожилых мышей, подавляло вызванное старением повреждение кислородными радикалами и повышало уровень мРНК генов, связанных со старением, до уровня, аналогичного уровню молодых мышей, включая Sirt 1, 3 и 6 и белок, связывающий теломеры. В эксперименте по ТФМ фекалии пожилых мышей, получавших икариин, пересаживали обычным пожилым мышам, и характеристики, связанные со старением, улучшались у мышей-реципиентов, хотя изменения были не столь значительными, как при прямом применении икариина.
Кишечная микробиота и старение - сложные проблемы. Кишечная микробиота человека претерпевает значительные изменения в процессе старения, и она тесно связана со старением. Однако споры о причинно-следственных связях между кишечной микробиотой и старением продолжаются, а результаты исследований показывают, что они коэволюционируют и являются взаимообусловленными. Изучение старения через микробиоту кишечника является перспективным направлением, будь то целенаправленное воздействие на кишечную микробиоту или изучение глубинных механизмов старения. Мероприятия по замедлению старения направлены в первую очередь на факторы старения.
Несколько исследований на животных подтвердили, что старение можно отсрочить с помощью ТФМ, пробиотиков, диеты и других методов регулирования микробиоты кишечника. Однако конкретные микробные характеристики, связанные с задержкой старения и сохранением молодости, все еще нуждаются в объединении с экспериментальными результатами для профессионального обобщающего анализа.
Один из исследователей с помощью анализа Эйлера-Венна обнаружил более высокое обилие благоприятных бактерий у всех подопытных мышей, сосуществующих в микробиоте кишечника, связанной с признаками молодости. Исследования замедленного старения у людей следует рассматривать во многих аспектах, уделяя особое внимание общим изменениям в микробиоте кишечника. Можно рассмотреть возможность пожизненного мониторинга микробиоты. Необходимо разработать соответствующую платформу для интеграции больших данных и эффективного использования экспериментальных данных, оптимизировать надежные биомаркеры возраста, создать совершенную систему оценки биологического старения, сделать акцент на персонализированных вмешательствах и пропагандировать прецизионные вмешательства.
Необходимо обратить внимание на внутренние связи между различными факторами старения, объединить несколько механизмов для достижения целей борьбы со старением и определить правильное время для вмешательства непосредственно перед возникновением возрастных заболеваний. Кроме того, учитывая высокую сложность кишечной микробиоты, необходимо усовершенствовать и оптимизировать соответствующие методы исследования. Только полностью изучив микробиоту кишечника, мы сможем раскрыть более глубокие тайны, чтобы на ранней стадии понять сложные взаимоотношения между ней и старением организма.
